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[KEYNOTE-042] 帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性表达率≥1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌

作者:广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【题目】

[KEYNOTE-042] 帕博利珠单抗(pembrolizumab)一线治疗PD-L1阳性表达率≥1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌


【背景】

小型临床试验KEYNOTE-024研究表明,在PD-L1 TPS≥50%且不存在EGFR或ALK靶向突变的转移性NSCLC患者中,帕博利珠单抗单药治疗相比含铂化疗显著改善患者PFS和OS,并且具有更好的安全性。基于这项研究,FDA批准帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中用于一线治疗,目前大约有1/3的患者符合该条件。

对于大量PD-L1 TPS≤50%的无EGFR或ALK突变的转移性NSCLC患者来说,化疗仍然是绕不过去的选择。帕博利珠单抗一线治疗是否可以应用于PD-L1阳性表达率≥1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌?


【方案】

KEYNOTE-042研究,大型,随机Ⅲ期临床试验。

在PD-L1阳性表达率≥1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC),一线治疗比较免疫抑制剂帕博利珠单抗和标准含铂化疗后,评价患者总生存的研究。

图1 KEYNOTE-042研究设计.png

图1 KEYNOTE-042研究设计


【资料和方法】

1274名既往未接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者随机平均分配到化疗组(紫杉醇+卡铂,或培美曲塞+卡铂)和帕博利珠单抗治疗组。患者包括鳞癌和非鳞癌,不包含可接受靶向治疗(EGFR,ALK抑制剂)的驱动基因阳性患者。

研究人员根据肿瘤PD-L1的表达分数,即PD-L1 TPS≥50%(599名患者),PD-L1 TPS≥20%(818名患者),PD-L1 TPS≥1%(1274名患者)三种情况,分别探讨了帕博利珠单抗对患者的治疗效果。为了确保研究的客观公平性,每个PD-L1 TPS分组中,PD-L1表达分数相近者被平均分配到化疗和帕博利珠单抗组。

图2 PD-L1 TPS相同的患者被平均分配到派姆单抗组和化疗组.png

图2 PD-L1 TPS相同的患者被平均分配到帕博利珠单抗组和化疗组


【结果】

初次治疗使用帕博利珠单抗比初次治疗采用标准化疗的总生存期(OS)延长了4-8个月。

帕博利珠单抗显著改善患者OS

 

图3 PD-L1 TPS≥50%的患者的OS分析.png

图3 PD-L1 TPS≥50%的患者的OS分析

在PD-L1 TPS≥50%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,显著延长患者OS(20个月 vs. 12.2个月),风险比(HR)为0.69。

 

图4 PD-L1 TPS≥20%的患者的OS分析.png

图4 PD-L1 TPS≥20%的患者的OS分析

在PD-L1 TPS≥20%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,显著延长患者OS(17.7个月 vs. 13.0个月),HR为0.77。


图5 PD-L1 TPS≥1%的患者的OS分析.png

图5 PD-L1 TPS≥1%的患者的OS分析

在PD-L1 TPS≥1%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,显著延长患者OS(16.7个月 vs. 12.1个月),HR为0.81。

  

图6 PD-L1 TPS在1%-49%的患者的OS分析.png

图6 PD-L1 TPS在1%-49%的患者的OS分析

在PD-L1 TPS为1%-49%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,患者OS总体也得到延长(13.4个月 vs. 12.1个月,HR=0.92),但无统计学差异。


图7 PD-L1 TPS≥1%的各亚组患者的OS分析.png

图7 PD-L1 TPS≥1%的各亚组患者的OS分析

在各亚组分析中,帕博利珠单抗治疗组OS几乎均优于化疗组(HR<1),除了不吸烟患者和现在仍在吸烟的患者,帕博利珠单抗优势不显著。


帕博利珠单抗对患者PFS改善不显著


图8 PD-L1 TPS≥50%的患者的PFS分析.png

图8 PD-L1 TPS≥50%的患者的PFS分析

在PD-L1 TPS≥50%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,显著延长患者中位PFS(7.1个月 vs. 6.4个月),HR为0.81。

 

图9 PD-L1 TPS≥20%的患者的PFS分析.png

图9 PD-L1 TPS≥20%的患者的PFS分析

而在PD-L1 TPS≥20%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,并未改善患者中位PFS(6.2个月 vs. 6.6个月),HR为0.94。


图10 PD-L1 TPS≥1%的患者的PFS分析.png

图10 PD-L1 TPS≥1%的患者的PFS分析

在PD-L1 TPS≥1%的患者中,帕博利珠单抗治疗相比化疗,也并未能改善患者中位PFS(5.5个月 vs. 6.5个月),HR为1.07。


帕博利珠单抗显著改善患者总缓解率(ORR)

图11 不同PD-L1 TPS分组患者的ORR.png

图11 不同PD-L1 TPS分组患者的ORR

研究人员根据肿瘤PD-L1的表达分数,即PD-L1 TPS≥50%(599名患者),PD-L1 TPS≥20%(818名患者),PD-L1 TPS≥1%(1274名患者)三种情况,分别对患者的总缓解率(ORR)进行了分析。

总体来看,帕博利珠单抗治疗组患者的ORR均高于化疗组,且随着PD-L1 TPS的表达率增加,患者的ORR将进一步提高。


帕博利珠单抗延长患者持续缓解时间 

图12 PD-L1 TPS≥1%的患者持续缓解时间.png

图12 PD-L1 TPS≥1%的患者持续缓解时间

在PD-L1 TPS≥1%的患者中,帕博利珠单抗治疗组显著延长患者持续缓解时间(20.2个月 vs. 8.3个月)。

此外,接受帕博利珠单抗治疗出现严重不良反应的比例要比化疗少(18% vs 41%)。


治疗相关不良反应

图13 治疗相关不良反应事件.png

图13 治疗相关不良反应事件

PD-L1 TPS≥50%的患者OS

帕博利珠单抗不良反应较化疗少


在治疗相关不良反应中,帕博利珠单抗最常见的不良反应为甲状腺功能减退(10.8%)、疲劳(7.9%)、食欲下降(6.3%)、贫血(5.5%)和恶心(4.9%)。

而化疗引起的不良反应发生率则相对较高,主要为贫血(37.2%)、恶心(29.9%)、脱发(22.1%)、食欲下降(17.7%)、疲劳(16.6%)、呕吐(15.8%)以及嗜中性白血球减少症(14.3%)等。


在免疫相关不良反应事件中,帕博利珠单抗治疗组主要表现为甲状腺功能减退(12.1%)、肺炎(8.3%)、甲状腺功能亢进(6.1%)和严重皮肤反应(2.4%)等。


化疗出现的免疫相关不良反应事件则较低,甲状腺功能减退发生率为1.5%,肺炎为0.5%、甲状腺功能亢进为0.7%。

在输注反应方面,帕博利珠单抗治疗组发生率为1.6%,而化疗组发生率稍高,为4.2%。


【结论】

帕博利珠单抗作为PD-L1 TPS≥1%的晚期/转移性NSCLC一线治疗选择,相比含铂化疗,可以显著改善患者总生存,且随着PD-L1 TPS值的增加,帕博利珠单抗的总生存优势越显著。

帕博利珠单抗的持续缓解时间相比化疗显著延长。

【评论】


尽管帕博利珠单抗总生存数据令人欣喜,但研究中并未观察到显著的PFS延长。根据外部数据监测委员会的建议,研究者将进行进一步研究以继续评估PFS。

不过,在评估持续缓解时间方面,帕姆单抗治疗表现出了很大的优势,相比化疗显著延长了患者的持续缓解时间。

在安全性方面,帕博利珠单抗的不良反应发生率也显著低于化疗。

帕博利珠单抗的生存优势仍然主要体现在PD-L1 TPS≥50%的非小细胞肺癌病人。但考虑到缓解率无论哪个亚组都高于化疗,而生存相似,毒性小,所以应用于所有PD-L1 TPS≥1%的非小细胞肺癌病人也无可厚非。

【相似研究】



【存在的问题】

尽管帕博利珠单抗总生存数据令人欣喜,但研究中并未观察到显著的PFS延长。根据外部数据监测委员会的建议,研究者将进行进一步研究以继续评估PFS。


【参考文献】


标签:PD-1、PD-L1、非小细胞肺癌、帕博利珠单抗
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