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[FLAURA]奥希替尼(Osimertinib)对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC

作者:广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【题目】[FLAURA]奥希替尼(Osimertinib)对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC


【背景】

EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线标准治疗方案为一代、二代EGFR-TKI靶向药。在接受EGFR-TKI治疗的过程中,超过50%的患者会出现EGFR T790M的耐药突变。

第三代的EGFR-TKI奥希替尼(Osimertinib)可以高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M突变所导致的耐药。

在AURA I期研究的一线治疗队列中,入组了60例的患者,分别有30例患者接受奥希替尼80mg/d或160mg/d治疗。研究结果显示,总体人群中,奥希替尼的ORR为77%,中位PFS为20.5个月。


【方案】

556 例患者被随机分为两组,奥希替尼组:80 mg/d(279 例);SoCEGFR-TKI 组:吉非替尼250 mg/ 次1/日,或厄洛替尼150 mg/ 次 1/日(277例)。持续用药至病情进展、出现不可耐受毒性反应或退出研究。进展后治疗由研究者决定,接受SoC 治疗进展后若有T790M 突变可交叉至口服奥希替尼治疗。

为了对比奥希替尼与标准EGFRTKI一线治疗EGFR 突变(19 外显子缺失或L858R 突变)晚期NSCLC 患者的疗效和安全性,该项双盲Ⅲ期研究入组556 例患者,按照1 ︰ 1 的比例随机给予奥希替尼(80 mg,qd)或标准的EGFR-TKI 治疗( 吉非替尼250 mg qd, 或厄洛替尼150 mgqd)。主要终点为研究者评估的无进展生存(PFS)。

FLAURA研究入组标准为:(1)>=18岁;(2)PS评分0 – 1;(3)EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变阳性的晚期NSCLC;(4)既往未接受系统性抗肿瘤治疗或EGFR-TKI靶向治疗;(5)如患者存在疾病稳定的CNS转移,可以入组。


入组患者基线资料:

奥希替尼组和标准TKI治疗组的基线特征较为均衡。其中,奥希替尼组有19例CNS转移阳性的患者,标准TKI治疗组有23例CNS转移阳性的患者;两组的EGFR突变类型分布相同,EGFR 19外显子缺失和L858R突变的患者均分别为63例、37例。

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【资料和方法】

研究共入组556例患者,经EGFR突变状态(19外显子缺失vs. 21外显子L858R突变)和种族(亚裔vs. 非亚裔人群)分层后、随机进入奥希替尼组(80mg,口服,qd)或标准EGFR-TKI治疗组(吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg,口服,qd),两组分别纳入279例和277例患者。治疗期间,根据RECIST 1.1、每6周评估一次疾病状态,直至疾病进展。FLAURA研究的首要终点为PFS,次要研究终点包括客观缓解率(ORR)、疾病持续应答时间(DOR)、应答情况、OS、药物毒性等。


【结果】

PFS:

奥希替尼组和标准EGFR-TKI 组患者的中位PFS 分别为18.9 个月和10.2 个月(HR=0.46,P<0.001)。

奥希替尼显著降低了54%的疾病进展或死亡风险。

继续后线治疗的患者,从随机入组至二次进展中位时间(PFS2)在奥希替尼组尚未达到,在SoC EGFRTKI组为20.0 个月(HR=0.58,95%CI 0.44~0.78,P=0.0004)。两组进入第二次后线治疗(SST)患者分别为9% 和14%, 死亡患者分别为18% 和26%。奥希替尼组中位SST 及死亡时间尚未达到,SoCEGFR-TKI 组为25.9 个月(HR=0.60,95%CI 0.45~0.80,P=0.0005)。

研究亚组分析,即使以不同年龄、性别、种族、吸烟状态、PS评分、是否存在CNS转移、EGFR突变类型、cDNA监测EGFR突变状态等因素分组,奥希替尼均显示了与标准TKI治疗相比有延长PFS的优势。

脑转移

其中,以是否存在CNS转移为分层的亚组分析显示:CNS转移阳性的晚期NSCLC患者(n = 116)中,中位PFS  奥希替尼组 15.2个月 (95% CI = 12.1 - 24.4) VS 标准治疗组(吉非替尼或厄洛替尼)9.6个月 (95% CI = 7.0 - 12.4)(HR = 0.47,95% CI = 0.30 - 0.74)(p=0.0009);不存在CNS转移的晚期NSCLC患者(n = 440)中,奥希替尼组的中位PFS为19.1个月 (95% CI = 15.2 - 23.5)、标准治疗组(吉非替尼或厄洛替尼)10.9个月 (95% CI = 9.6 - 12.3)(HR = 0.46,95% CI = 0.36 - 0.59)(p<0.0001)。


脑转移亚组的疗效数据,奥希替尼同样显示出非常卓越的的疗效,在CNS全分析集中,CNS mPFS分别为NR(未达到)vs. 13.9个月(HR=0.48;P=0.014);CNS ORR分别为66% vs 43%(P=0.011)。


客观缓解率

客观缓解率分别为80%和76%(OR=1.27,95%CI 0.85~1.90,P=0.24),中位缓解持续时间分别为17.2 个月和8.5 个月。


首先,客观缓解率方面(详见下图)。奥希替尼组和标准TKI治疗组的客观缓解率分别为80%(95% CI = 75 - 85)、76%(95% CI = 70 - 81)。奥希替尼组的CR、PR、SD分别为3%、77%、17%。两组的中位持续应答时间分别为7.2个月 (95% CI = 13.8 - 22.0)、8.5个月 (95% CI = 7.3 - 9.8)。

根据入组患者的疗效评估可知,奥希替尼组的肿瘤缩小比例明显高于标准TKI组,且肿瘤增大的患者比例较少。


总生存

556例入组患者中,共有141个死亡事件,数据成熟度为25%。其中,奥希替尼组有58例死亡患者(21%),标准TKI治疗组有83例死亡事件(30%)。两组的中位OS均未达到(HR = 0.63,95% CI = 0.45 - 0.88;p=0.0068)(备注:25%的数据成熟度要求达到p<0.0015才具有统计学差异,故FLAURA研究的OS曲线暂无统计学差异)。总生存数据尚不成熟。


后线治疗

研究进行过程中,标准TKI治疗组的患者如出现疾病进展且存在EGFR T790M突变阳性,可交叉至奥希替尼组。至数据截止日之时,奥希替尼组和标准TKI治疗组各有141例(51%)和64例 (23%)患者仍在其接受随机治疗组的治疗方案。经RECIST评估为疾病进展的患者中,两组各有82例(29%)和129例(47%)接受了后线的抗肿瘤治疗。129例接受标准TKI治疗的患者中,有55例(43%)患者改为接受免费的奥希替尼二线治疗,其中,48例(87%)为研究交叉至实验组(30例患者在研究报告截止日期之时仍在口服奥希替尼,仅有18例患者停止用药),另外7例(13%)患者虽然退出临床研究、但仍在继续接受奥希替尼治疗。由此可知,FLAURA研究的交叉治疗较为充分。

由于临床上存在疾病死亡、药物相关毒副反应、身体耐受性降低等原因,较多患者未能有机会接受二线治疗。奥希替尼组和标准TKI治疗组各有56例(20%)、84例(31%)的患者未能接受完整的二线治疗。而在未接受后线抗肿瘤治疗的患者中,两组的死亡例数分别为33例(12%)、46例(17%)。


不良反应

两组的不良反应发生率整体较低。奥希替尼组、标准TKI治疗组出现3级及3级以上不良反应的例数分别为94例(34%)、124例(45%),潜在药物相关的不良反应分别为49例(18%)、78例(28%)。

其中,奥希替尼组中最为常见的、3级及3级以上的不良反应依次为腹泻、食欲降低、QT间期延长等。对比两组的不良反应发生率可以看到,奥希替尼组中,痤疮样皮炎、AST升高、ALT升高均显著低于标准TKI治疗组。奥希替尼在保护肝功能、降低皮肤反应等方面具有较为显著的优势。

FLAURA 研究纳入的患者有超过60% 完成了EORTCQLQ-C30 量表以及QLQ-LC13 量表。结果显示两组患者在咳嗽、呼吸困难、胸痛、食欲缺乏以及疲劳等方面均有相同程度的改善。



奥希替尼组标准治疗组HR/OR
中位PFS(月)18.910.20.46(0.37-0.57)
OS(月)NANA0.63
中位缓解持续时间 (DOR)(月)17.28.5NA
客观缓解率(ORR)80%76%1.28(0.85-1.93)


【结论】

奥希替尼可以作为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。



【评论】

【相似研究】


【存在的问题】

奥希替尼耐药机制的研究,其中一个常见的耐药机制就是C797S突变,发生率为15-20%,其他的耐药机制包括MET通路的激活,PI3KCA激活。


【参考文献】

N Engl J Med 2018; 378:113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137


更新:2019-04-13

发布日期:2018-04-07

标签:EGFR、奥希替尼、靶向治疗、厄洛替尼、一线治疗
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