【药品名称】
通用名称：注射用盐酸吉西他滨
商品名称：健择
英文名称：Gemcitabine Hydrochloride for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Yansuanjixitabin
【主要成分】
本品主要成份为盐酸吉西他滨。
【性状】
本品为白色疏松块状物。
【药理作用】
盐酸吉西他滨为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期（DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。本品在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。其细胞毒活性就来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用。二磷酸吉西他滨可抑制核糖核苷酸还原酶，而该酶催化DNA合成过程中生成三磷酸脱氧核苷的化学反应。从而导致脱氧核苷酸（包括dCTP）的浓度降低，三磷酸吉西他滨可与dCTP竞争性结合到DNA上，而细胞中dCTP浓度的降低（由其二磷酸盐的作用而产生）可促进三磷酸吉西他滨与DNA的结合，结果一个核苷酸掺入到合成过程中的DNA链上，从而阻止DNA的进一步合成。另外，DNA聚合酶ε并不能够清除吉西他滨核苷酸和修复合成过程中的该DNA链。
【药代动力学】
七个研究小组对353例病人（其中121例女性，232例男性，年龄为29至79岁，其中近45%的病人为非小细胞肺癌，35%为胰腺癌）进行了该药的药物动力学研究。按使用剂量500～2592mg/m2，输注0.4～1.2小时后得到以下动力学参数。 血浆峰浓度（输注结束5分钟内）：3.2～45.5μg/ml。 中央室分布容积：女性：12.4L/m2,男性：17.5L/m2（个体差异为91.9%）。 周边室分布容积：47.4L/m2，性别对其影响不大。 蛋白结合率：可忽略。 总清除率：29.2L/hr/m2到92.2L/hr/m2，与性别及年龄相关（个体差异为52.2%）。 女性的清除率较男性约低25%。尽管清除快，随着年龄的增加，男性及女性病人的清除率均降低。使用推荐剂量1000mg/m2,30分钟输注，清除率值较低的男、女病人不必减少吉西他滨的剂量。 尿药排泄:以不到10%原型药物的形式排泄。 肾清除率：2～7L/hr/m2。半衰期：介于42至94分钟，与年龄和性别有关。吉西他滨的清除实际在输注开始后的5～11小时内完成，每周用药一次无蓄积。 代谢：吉西他滨被胞苷脱氨酶在肝脏、肾、血液和其他组织中快速代谢。吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单体及其二、三磷酸盐(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP)，其dFdCDP、dFdCTP被认为是有活性的，这些细胞内代谢物在血浆、尿中未曾检测出。 主要代谢物2'-deoxy-2',2'-difluoroudine(dFdU)无活性，在血浆和尿中均可检测出。
【适应证】
适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌。
【用法用量】
成人推荐吉西他滨剂量为1000mg/m2静脉滴注30分钟，每周一次，连续三周，随后休息一周，每四周重复一次。依据病人的毒性反应相应减少剂量。 配制方法：每瓶（含吉西他滨200mg）至少注入0.9%氯化钠注射液5ml（含吉西他滨浓度≤40mg/ml），振摇使溶解，给药时所需药量可用0.9%氯化钠注射液进一步稀释，配制好的吉西他滨溶液应贮存在室温并在24小时内使用，吉西他滨溶液不得冷藏，以防结晶析出。 高龄患者：65岁以上的高龄患者也能很好耐受。尽管年龄对吉西他滨的清除率和半衰期有影响，但并没有证据表明高龄患者需要调整剂量。 儿童：未研究过儿童使用吉西他滨。
【不良反应】
血液系统：由于吉西他滨具有骨髓抑制作用，因此应用吉西他滨后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。
消化系统：约2/3的病人发生肝脏氨基转移酶的异常，但多为轻度，非进行性损害，无需停药。肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别警慎（参见剂量和使用方法）。据报道，约1/3的病人出现恶心和呕吐反应，20%的病人需药物治疗，极少是剂量限制性毒性，并且很容易用抗呕吐药物控制。
肾脏：近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状和血清肌酐与尿素氮的变化，然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。因此，对于已有肾功能损害的病人，使用吉西他滨应特别谨慎（参见剂量和使用方法）。
过敏：约25%的病人可有皮疹，通常皮疹轻度。10%的病人可出现瘙痒。非剂量限制性毒性，局部治疗有效，极少报道有脱皮，水泡和溃疡。滴注吉西他滨过程中，不到1%的病人可发生支气管痉挛，痉挛一般为轻度，且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗，已知对本药高度敏感的病人应严禁使用（参见禁忌）。有报告约10%的病人在用药后数小时内发生呼吸困难，这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻，几乎很少需要调整剂量，大多无需特殊治疗，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。
其他：大约20%的病人有类似于流感的表现，大多症状较轻，短暂，且为非剂量限制性，仅1.5%的病人表现较重，发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状，咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。水肿/周围性水肿的发生率约为30%，部分病人可出现面部水肿。肺水肿的发生率约1%。水肿/周围性水肿常常由轻到中度、几乎不影响用药剂量，部分病人伴有局部疼痛、停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚，没任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。以下的不良反应亦常见报道，13%的病人脱发（常为轻度），10%病人嗜睡，8%病人腹泻，7%的病人有口腔毒性（主要为溃疡及红斑），6%病人有便秘。曾有低血压的病例报告，有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但无明确的表明是吉西他滨引起的心脏毒性。
【禁忌】
对本品成份过敏的患者禁用。
【注意事项】
警告：已证明滴注药物时间延长和增加用药频率可增大药物的毒性。吉西他滨可抑制骨髓，表现为白细胞和血小板减少及贫血。然而，由于骨髓抑制时间短，通常并不影响以后的用药剂量（参见用药剂量和方法及不良反应）。高敏反应：曾报告极个别病人发生过敏反应。注意：一般情况，接受吉西他滨治疗的病人需密切观察，包括实验室的监测，在出现药物毒性反应时，应能够及时处理。使用吉西他滨的病人应定期检查肝、肾功能，包括氨基转移酶和血清肌酐。对驾驶和操作机器能力的影响——据报道，吉西他滨可引起轻至中度的困倦。病人在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到经鉴定已不再倦怠。
【药物相互作用】
实验室检查：骨髓功能受损的病人，用药应谨慎，与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。病人在每次接受吉西他滨治疗前，都必须监测血小板、白细胞、中性粒细胞数，当证实有骨髓抑制时，应将化疗延期或修改治疗方案。吉西他滨剂量的调整参阅下表，化疗药物停止后，周围血细胞数还会进一步下降。与其他治疗的相互作用:一项治疗非小细胞肺癌的试验中，应用1000mg/m2吉西他滨的病人同时给予连续六周的胸部放射治疗，结果出现了严重的，甚至威胁生命的毒性反应，并发生食管炎和肺炎，尤其当接受大剂量放疗时，上述反应更明显。目前尚无将吉西他滨与治疗剂量放射治疗配合进行综合治疗的合适方案。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
B3类,该药物对孕妇的安全性不详。动物实验表明，该药具有生殖毒性，如生殖缺陷或对胚胎及胎儿发育、妊娠和分娩前后的其它毒性作用。吉西他滨对胎儿和婴儿有潜在的危险，故孕妇及哺乳期的妇女应避免使用。
【贮藏】
密封保存。
【规格】
粉针剂：200mg/瓶，lg/瓶
◇剂量
在每次化疗前根据病人对吉西他滨的耐受性可考虑降低剂量。
1）每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血液学检查，包括白细胞分类和血小板计数，必要时相应调整吉西他滨的剂量。
2）使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾的临床常规检查，以检测是否发生非血液学毒性。
◇用法
吉西他滨在输注期间耐受良好，给药方便。极少患者发生注射部位的局部反应：未报道有注射部位的局部坏死。
怀孕妇女严禁接触。
注意输注速度，静脉滴注30分钟。
◇不良反应
血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。发热性中性粒细胞减少症也常有报告。
血管：与周围性血管炎和坏疽相关的临床
表现报告极少。
肝脏：谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰胺转肽酶(GTT)和碱性磷酸酶的升高，而胆红素水平的变化则鲜有报告。肝功能异常十分常见，但是往往为轻度、一过性的。
消化道：恶心，有时伴呕吐。20%的病人需药物治疗，极少需要减少用药剂量，并且很容易用抗呕吐药物控制。有腹泻和粘膜炎样口腔毒性的报告。
肺：在用药后数小时内病人可能会发生呼吸困难，常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量，大多无需特殊治疗即可消失。如果已知患者对吉西他滨过敏，就不应该再给予此药。发生肺水肿、间质性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫综合症（ARDS），应停止使用吉西他滨治疗。
肾脏：近一半的病人出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状。通常不伴有血清肌酐与尿素氮的变化。有部分病例出现不明原因的肾衰。未观察到累积性的肾脏毒性。
可见有类似溶血性尿毒症综合征(HUS)的临床表现。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素、肌酐、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。有时停药后，患者肾功能损伤可能为不可逆的，
则应给予透析治疗。
过敏：可有皮疹并伴瘙痒。通常皮疹轻度，无需减少用药剂量，局部治疗有效。极少有脱皮、水泡和溃疡。滴注过程中病人有时可发生支气管痉挛，一般为轻度且持续短暂，可能需要胃肠道外的给药治疗。已知对本药高度敏感的病人应严禁使用。严重过敏反应罕见。
心脏：曾有低血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常（特别是室上性心律失常）发生。水肿/周围性水肿的报告十分常见。
皮肤和其它相关毒性：皮疹十分常见，通常皮疹是轻度的。皮疹经常与瘙痒相关。有经连续的放射治疗和吉西他滨治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病征。严重的皮肤反应，包括剥脱性皮炎和大疱性皮损，均很少报告。脱发（通常是轻度的）也常有报告。
其它：严重的流感样症状罕见，大多症状较轻，短暂，且无需减少用药剂量。发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状。咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。可发生周围性水肿。面部水肿少见。水肿常常是轻到中度、几乎不需减少用药剂量，部分病人伴有局部疼痛，停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。亦常见嗜睡的不良反应报道。
损伤、中毒和病程中出现的并发症：曾有过放射记忆反应的报告。
◇禁忌
已知对吉西他滨高度过敏的患者。吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放射治疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。
◇特殊人群
动物试验表明，本药有胚胎毒性和致畸作用。由于对胎儿和儿童有潜在危险，孕妇及哺乳妇女应避免用吉西他滨。
临床药理学
是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。
进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。
剂量1000mg/M2,30min静脉滴注，最长150min，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。
清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。
不良反应
主要是骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、肺间质受累、贫血等。
血液系统：骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。
胃肠道：约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害;约1/3的患者出现恶心和呕吐反应，20%的患者需要药物治疗。
肾脏：约1/2的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。
过敏：约25%的患者出现皮诊，10%的患者出现瘙痒，少于1%患者可发生支气管痉挛。
其他：约20%的患者有类似于流感的表现;水肿/周围性水肿的发生率约30%;脱发、嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13%，10%，8%，7%和6%。
注意事项
⑴ 孕妇及哺乳期妇女避免使用。
⑵ 肝、肾功能损害的患者应慎用。
⑶ 与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
⑷ 滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性，需密切观察，包括实验室的监测。
⑸ 本品可引起轻度困倦，患者在用药期间应禁止驾驶和操纵机器。
用法用量
常用方法：溶于NS 100ml中，滴注15-30min，d1，d8, Q3W
成人推荐吉西他滨剂量为1000mg/m2静脉滴注30分钟，每周一次，连续三周，随后休息一周，每四周重复一次。依据病人的毒性反应相应减少剂量。高龄患者:65岁以上的高龄患者也能很好耐受。尽管年龄对吉西他滨的清除率和半衰期有影响，但并没有证据表明高龄患者需要调整剂量。
成份： 2’2’---二氟脱氧胞嘧啶核苷，dFdc。
进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使
1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；
2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。
临床药理学：剂量1000mg/M2,30min静脉滴注，最长150min，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。
清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。
药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、肺间质受累、贫血等。
溶于NS 100ml中，滴注15-30min，d1，d8, Q3W
