【药品名称】
通用名:注射用卡铂
曾用名:
商品名:
英文名:Carboplatin for Injection
汉语拼音:Zhusheyong Kabo
本品化学名称为: 顺式-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂。
其结构式为:
分子式:C6H12N2O4Pt
分子量:371.26
【性状】
本品为白色或类白色冻干疏松块状物或粉末
【药理毒性】
本品为周期非特异性抗癌药,直接作用于DNA,主要与细胞DNA的链间及链内交联,破坏DNA而抑制肿瘤的生长。
【药代动力学】
卡铂在体内与血浆蛋白结合较少,呈二室开放模型,主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长,t1/2为29小时。给予病人静脉滴注20~520mg/m2/小时,24小时尿中排出铂67%(63%~73%)。如为一次推注(11~99mg/m2),24小时排出铂平均值为54%。
【适应证】
主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。
【用法与用量】
用5%葡萄糖注射液溶解本品,浓度为10mg/ml,再加入5%葡萄糖注射液250~500ml中静脉滴注。一般成人用量按体表面积一次200~400mg/m2,每3-4周给药1 次;2-4次为一疗程。也可采用按体表面积一次50mg/m2,一日1次,连用5日,间隔4周重复。
【禁忌证】
1.有明显骨髓抑制和肝肾功能不全者;
2.对顺铂或其他含铂化合物过敏者;
3.对甘露醇过敏者。
【注意事项】
1.应用本品前应检查血象及肝肾功能,治疗期间至少每周检查1次白细胞与血板;
2.带状疱疹、感染、肾功能减退者慎用。
3. 静脉注射时应避免漏于血管外。
4.本品溶解后,应在8小时内用完。
5.滴注及存放时应避免直接日晒。
6. 用药期间应随访检查:①听力;②神经功能;③血尿素氮,肌酐清除率与血清
肌酐测定;④红细胞压积,血红蛋白测定,白细胞分类与血小板计数;⑤血清钙、镁、
钾、钠含量的测定。
【不良反应】
1.常见的反应:
①骨髓抑制为剂量限制毒性,白细胞与血小板在用药21日后达最
低点,通常在用药后30日左右恢复;粒细胞的最低点发生于用药后21~28日,通常
在35日左右恢复;白细胞与血小板减少与剂量相关,有蓄积作用;
②注射部位疼痛。
2.较少见的反应:
①过敏反应(皮疹或搔痒,偶见喘咳),发生于用药后几分钟之内;
②周围神经毒性:指或趾麻木或麻刺感;
③耳毒性:高频率的听觉丧失首先发生,耳鸣偶见;
④视力模糊、粘膜炎或口腔炎;
⑤恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕,偶见变态反应和肝功能异
常。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚未了解卡铂在妊娠时使用的安全性。卡铂在很多实验中证实有胚胎毒性和潜在的致突变作用。卡铂是否从人类乳汁中排泄尚不清楚。
【儿童用药】
尚无足够的资料说明儿童用药的标准方法。
【老年患者用药】
老年患者慎用。
【药物相互作用】
1.尽量避免与可能损害肾功能的药物如氨基糖甙类抗菌素同时使用。
2.与其它抗癌药联合应用时,应注意适当降低剂量。
3.本品应避免与铝化合物接触,也不宜与其它药物混合滴注。
【规格】
(1)50mg (2)100mg
【贮藏】
遮光、密闭保存.
卡铂/Carboplatin
商品名: 伯尔定
【药理作用与作用机制】:伯尔定为第二代铂类抗癌药,具有顺铂同样的生化特性,主要引起DNA链间交叉连接而影响其合成,以抑制癌细胞。
【药代,药动】:给予病人(肌酐清除率≥60ml/分)本品3000-500mg/m2,血浆浓度衰减双指数平均αβ半衰期为1.6小时和3小时。整体清楚、容量分布和平均残留时间分别为73/分、16小时和3.5小时。本品主要有肾脏清除,肌酐清除率≥60ml/分者在12-16小时内排除本品剂量的70%,24小时尿中的铂均为伯尔定,仅3-5%的铂在24-96小时排泄。肌酐清除率<60ml/分的病人,肾脏和整体清楚率随肌酐清除率的降低而降低。因此有轻度肾衰的病人应减少本品的用量。本品是否经胆道、肠道排泄尚无充足的资料。
【适应症】: 上皮来源晚期卵巢癌;小细胞和非小细胞肺癌;头颈部鳞癌;晚期膀胱癌(需与其它药合用);用于子宫颈癌有显著疗效。
【用法,用量】:本品仅供静脉使用。5%葡萄糖注射液溶解本品,浓度为10mg/ml,
肾功能正常的成人初始患者,按体表面积一次200~400mg/m2,每3~4周给药1次;2~4次为一疗程。也可采用按体表面积一次50mg/m2,一日1次,连用5日,间隔4周重复。和/或中性粒细胞计数≥2000/mm3;血小板计数≥100000/mm3方可进行下一疗程治疗。
肾功能损害患者 肌酐清除率<60ml/分的患者发生严重骨髓抑制的危险性增加,使用下述推荐剂量时,严重的白细胞减少、中性粒细胞减少或血小板减少的发生率一般在25%左右。肌酐清除率在41-59ml/分者,初始剂量(第一天)给予250 mg/m2,静脉注射。肌酐清除率在16-40ml/分者,第一天给予200 mg/m2,静脉注射。肌酐清除率<15ml/分的患者尚无足够资料允许使用推荐剂量。
【不良反应】:
骨髓抑制是本药的剂量限制毒性。白细胞与血小板在用药21日后达最低点,通常在用药后30日左右恢复;粒细胞的最低点发生于用药后21~28日,通常在35日左右恢复;白细胞与血小板减少与剂量相关,有蓄积作用。
胃肠道毒性 65%的病人发生呕吐,80%的病人有恶心,约1/3的病人有严重的呕吐。其他胃肠道副作用包括腹痛(17%)、腹泻(6%)、便秘(6%)。
神经毒性用本药治疗后,周围神经病变的发生率为4%,主要表现为感觉异常。
过敏反应 2%的病人发生过敏反应,这些反应的特征和结果(皮疹、荨麻疹、红斑、紫癜、极少支气管痉挛和低血压),发生于用药后几分钟之内;经标准的肾上腺素、肾上腺皮质激素和抗组胺治疗后,症状都能缓解。
其他少见反应 呼吸系统、心血管、粘膜、泌尿生殖系、皮肤和肌肉、骨骼的副作用发生率<5%。接受联合化疗的病人这些副作用发生率增加。高频率的听觉丧失首先发生,耳鸣偶见;视力模糊、黏膜炎或口腔炎;恶心、呕吐、便秘、腹泻、食欲减退、脱发及头晕,偶见变态反应和肝功能异常。
【注意事项】
(1)下列情况慎用:水痘、带状疱疹、感染、肾功能减退,老年患者。
(2)应用本品前应检查血象及肝肾功能,治疗期间至少每周检查1次白细胞与血小板。
(3)在用药期间,应随访检查:①听力;②神经功能;③血尿素氮,肌酐清除率与血清肌酐测定;④血细胞比容,血红蛋白测定,白细胞分类与血小板计数;⑤血清钙、镁、钾、钠含量的测定。
(4)静脉注射时应避免漏于血管外。
(5)本品溶解后,应在8小时内用完。
(6)滴注及存放时应避免直接日晒。
【禁忌证】 有明显骨髓抑制和肝肾功能不全者;对顺铂或其他铂化合物化合物过敏者;对甘露醇过敏者;妊娠及哺乳期妇女。
【来源】:中国药品手册年刊,第八版,主编:梁慧芬,出版时间:2004年11月。
卡铂
【药物名称】
中文通用名称:卡铂
英文通用名称:Carboplatin
其它名称:铂尔定、卡波铂、顺羧酸铂、碳铂、Carboplat、Carboplatine、Carboplatino、Carboplatinum、CBDCA、Ercar、Gadoplatina、Paraplatin、Paraplatine
【临床应用】
主要用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、鼻咽癌,也可用于子宫颈癌、非小细胞肺癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、小儿脑部肿瘤及其它头颈部癌等恶性肿瘤。
【药理】
1.药效学 本药为细胞周期非特异性抗肿瘤药,属第二代铂类,作用机制与顺铂相同。本药的不良反应低于顺铂,尤其是胃肠道反应。
2.药动学 本药在体内的分布与顺铂相似,在肝、肾、皮肤和肿瘤组织中浓度最高。血浆蛋白结合率很低,且不可逆(结合后被缓慢排出体外)。半衰期α相为1-2小时,β相为2.6-5.9小时,γ相至少为5日,肌酐清除率(Ccr)低的患者药物半衰期延长。主要由肾排泄,当Ccr为60ml/min时,24小时内由肾脏清除71%,其中前12小时排出给药量的65%,次12小时排出6%,96小时后仅排出3%-5%;目前尚不清楚其它排出途径。本药在体内代谢量极少。不经肾小管分泌,这可能是其肾毒性低于顺铂的原因。
【注意事项】
1.交叉过敏 对其它铂制剂过敏者,也可能对本药过敏。
2.禁忌症 (1)对本药或其它铂类药过敏者。(2)严重骨髓抑制或出血者。(3)严重肝、肾功能不全者。(4)孕妇。
3.慎用 (1)水痘及带状疱疹患者或其它感染者。(2)肾功能不全者。(3)老年患者。(4)曾使用过顺铂者。
4.药物对儿童的影响 儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
5.药物对妊娠的影响 孕妇禁用本药,美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。
6.药物对哺乳的影响 哺乳期妇女不用或慎用本药。
7.用药前后及用药时应当检查或监测 用药前应检查血象及肝、肾功能,用药期间还应注意监测听力、血电解质(钙、镁、钾、钠),65岁以上的患者最好定期作神经系统检查。
【不良反应】
1.心血管系统 有患者因心血管不良反应而致死的报道,但死亡是否与本药有关尚不清楚。
2.中枢神经系统 较少见指、趾麻木或麻刺感。偶见味觉减退。
3.泌尿生殖系统 本药的肾毒性一般无剂量依赖性。约15%的病人血尿素氮(BUN)或血浆肌酸酐浓度升高,25%的病人Ccr下降至60ml/min以下。对已有肾功能损伤者,该发生率和严重程度均提高。
4.肝脏 少见肝功能异常(如血胆红素、氨基酸转移酶或碱性磷酸酶升高)。
5.胃肠道 约15%的患者出现恶心,65%出现呕吐(其中有1/3病人呕吐严重),恶心和呕吐通常在治疗后24小时消失。少见便秘或腹泻、食欲减退、粘膜炎或口腔炎。
6.血液 常见骨髓抑制,白细胞与血小板在用药21日后达最低点,通常在用药后30日左右恢复。粒细胞的最低点发生于用药后21-28日,通常在35日左右恢复。骨髓抑制为本药剂量限制毒性,有蓄积性。据报道,患者用药后出现感染和血红蛋白(Hb)异常分别占4%和6%。原Hb正常者,治疗后有71%出现Hb低于110g/L。
7.皮肤 偶见脱发。单次用药后脱发轻微,但用药超过3个疗程或联合化疗时脱发发生率和严重程度均增加。
8.耳 较少见高频听觉丧失,偶出现耳鸣。
9.眼 较少见视力模糊。
10.过敏反应 约2%的患者出现皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应,偶出现喘鸣,通常于用药几分钟内出现。
11.其它 常见注射部位疼痛。少见“流感样综合征”,溶血-尿毒症综合征极少有报道。此外,本药有致癌、致畸性。
【药物相互作用】
•药物-药物相互作用
1.本药与环孢素合用,可增加免疫抑制作用。
2.氨基糖苷类抗生素(阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素等)与本药合用时耳毒性增加。
3.与苯妥英合用,可使苯妥英的胃肠道吸收减少,作用降低。
4.甲氧氯普胺或5-羟色胺受体拮抗剂可减轻本药的胃肠道反应。
5.使用本药时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗),可增加活疫苗感染的风险,建议使用本药时禁止接种活疫苗。处于缓解期的白血病人,化疗结束后间隔至少3个月才能接种活疫苗。
【给药说明】
1.本药注射剂配方中含有甘露醇或右旋糖酐,故对甘露醇或右旋糖酐过敏者禁用本药。
2.铝与本药会发生反应,产生黑色沉淀及气体,故药物不能接触含铝器具。
3.本药注射用粉末溶解稀释方法,先用5%葡萄糖注射液制成浓度为10mg/ml的溶液,再加入5%葡萄糖注射液250-500ml中稀释后使用。
4.本药存放及使用时应避免直接日晒,应现配现用,配制好的药液应在8小时内使用。
5.用药过量时可引起骨髓抑制及肝、肾功能损伤有关的反应。高剂量时会导致极少出现的失明。本药还没有特效解毒剂。
【用法与用量】
成人
•常规剂量
•静脉滴注
1.一般用法:一次200-400mg/m2,每3-4周1次,2-4次为一个疗程。也可一次50mg/m2,一日1次,连用5日,间隔4周重复。
2.应根据上次用药后白细胞、血小板计数调整本次给药剂量,可参考下表:
剂量调整与中性粒细胞及血小板计数的关系
中性粒细胞计数(×109/L) 血小板计数(×109/L) 本药给药比例
大于2.0 大于100 125%
0.5-2.0 50-100 100%
小于0.5 小于50 75%
•肾功能不全时剂量
Ccr为41-60ml/min者,一次250mg/m2;Ccr为20-40ml/min者,一次200mg/m2。每3-4周1次。
【制剂与规格】
注射用卡铂 (1)50mg。(2)100mg。(3)150mg。(4)450mg。
贮法:密封,避光,阴凉干燥处保存。
卡铂注射液 (1)10ml:50mg。(2)10ml:100mg。(3)15ml:150mg。
贮法:遮光,阴凉处保存。
卡铂是1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称,是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt(NH3)2CBDCA,结构式是:
1.2.1 卡铂的特点 ① 化学稳定性好,溶解度为16 mg/ml,比顺铂高16倍;② 除造血系统外,其他毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是骨髓抑制,表现为短暂性的外周血小板减少。通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性;③ 作用机制与顺铂相同,可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗,但与顺铂交叉耐药(交叉度90%);④ 与非铂类抗癌药物无交叉耐药性。因此,它同样可以与多种抗癌药物联合使用。
1.2.2 卡铂的疗效 西方国家Ⅱ期临床单药试验表明,对顺铂有效的肿瘤,使用卡铂同样有效。另一组试验是,采用顺铂和碳铂单独或联合化疗治疗初期的卵巢癌患者,2 000多例的统计表明在存活期方面两者没有统计学方面的差异。但由于非血液系统方面的毒性低,在西方卡铂更易被患者接受。
卡铂(原本或替代顺铂)可做为治疗下述癌种的首选药物(联合用药):NSCLC、SCLC、肝胚细胞瘤、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤等。它还可以作为下列癌种的次选药物:子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、膀胱癌、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等。另外,我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验可以推广。
引人注目的是,近几年来各国对卡铂的临床研究日益增多,其数量几乎可以与顺铂相比较。许多含卡铂的化疗方案正在出现,特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、SCLC、NSCLC方面的应用更值得注意。
卡铂
【药物名称】
中文通用名称:卡铂
英文通用名称:Carboplatin
其它名称:铂尔定、卡波铂、顺羧酸铂、碳铂、Carboplat、Carboplatine、Carboplatino、Carboplatinum、CBDCA、Ercar、Gadoplatina、Paraplatin、Paraplatine
【临床应用】
主要用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、鼻咽癌,也可用于子宫颈癌、非小细胞肺癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、小儿脑部肿瘤及其它头颈部癌等恶性肿瘤。
【药理】
1.药效学 本药为细胞周期非特异性抗肿瘤药,属第二代铂类,作用机制与顺铂相同。本药的不良反应低于顺铂,尤其是胃肠道反应。
2.药动学 本药在体内的分布与顺铂相似,在肝、肾、皮肤和肿瘤组织中浓度最高。血浆蛋白结合率很低,且不可逆(结合后被缓慢排出体外)。半衰期α相为1-2小时,β相为2.6-5.9小时,γ相至少为5日,肌酐清除率(Ccr)低的患者药物半衰期延长。主要由肾排泄,当Ccr为60ml/min时,24小时内由肾脏清除71%,其中前12小时排出给药量的65%,次12小时排出6%,96小时后仅排出3%-5%;目前尚不清楚其它排出途径。本药在体内代谢量极少。不经肾小管分泌,这可能是其肾毒性低于顺铂的原因。
【注意事项】
1.交叉过敏 对其它铂制剂过敏者,也可能对本药过敏。
2.禁忌症 (1)对本药或其它铂类药过敏者。(2)严重骨髓抑制或出血者。(3)严重肝、肾功能不全者。(4)孕妇。
3.慎用 (1)水痘及带状疱疹患者或其它感染者。(2)肾功能不全者。(3)老年患者。(4)曾使用过顺铂者。
4.药物对儿童的影响 儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
5.药物对妊娠的影响 孕妇禁用本药,美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。
6.药物对哺乳的影响 哺乳期妇女不用或慎用本药。
7.用药前后及用药时应当检查或监测 用药前应检查血象及肝、肾功能,用药期间还应注意监测听力、血电解质(钙、镁、钾、钠),65岁以上的患者最好定期作神经系统检查。
【不良反应】
1.心血管系统 有患者因心血管不良反应而致死的报道,但死亡是否与本药有关尚不清楚。
2.中枢神经系统 较少见指、趾麻木或麻刺感。偶见味觉减退。
3.泌尿生殖系统 本药的肾毒性一般无剂量依赖性。约15%的病人血尿素氮(BUN)或血浆肌酸酐浓度升高,25%的病人Ccr下降至60ml/min以下。对已有肾功能损伤者,该发生率和严重程度均提高。
4.肝脏 少见肝功能异常(如血胆红素、氨基酸转移酶或碱性磷酸酶升高)。
5.胃肠道 约15%的患者出现恶心,65%出现呕吐(其中有1/3病人呕吐严重),恶心和呕吐通常在治疗后24小时消失。少见便秘或腹泻、食欲减退、粘膜炎或口腔炎。
6.血液 常见骨髓抑制,白细胞与血小板在用药21日后达最低点,通常在用药后30日左右恢复。粒细胞的最低点发生于用药后21-28日,通常在35日左右恢复。骨髓抑制为本药剂量限制毒性,有蓄积性。据报道,患者用药后出现感染和血红蛋白(Hb)异常分别占4%和6%。原Hb正常者,治疗后有71%出现Hb低于110g/L。
7.皮肤 偶见脱发。单次用药后脱发轻微,但用药超过3个疗程或联合化疗时脱发发生率和严重程度均增加。
8.耳 较少见高频听觉丧失,偶出现耳鸣。
9.眼 较少见视力模糊。
10.过敏反应 约2%的患者出现皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应,偶出现喘鸣,通常于用药几分钟内出现。
11.其它 常见注射部位疼痛。少见“流感样综合征”,溶血-尿毒症综合征极少有报道。此外,本药有致癌、致畸性。
【药物相互作用】
•药物-药物相互作用
1.本药与环孢素合用,可增加免疫抑制作用。
2.氨基糖苷类抗生素(阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素等)与本药合用时耳毒性增加。
3.与苯妥英合用,可使苯妥英的胃肠道吸收减少,作用降低。
4.甲氧氯普胺或5-羟色胺受体拮抗剂可减轻本药的胃肠道反应。
5.使用本药时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗),可增加活疫苗感染的风险,建议使用本药时禁止接种活疫苗。处于缓解期的白血病人,化疗结束后间隔至少3个月才能接种活疫苗。
【给药说明】
1.本药注射剂配方中含有甘露醇或右旋糖酐,故对甘露醇或右旋糖酐过敏者禁用本药。
2.铝与本药会发生反应,产生黑色沉淀及气体,故药物不能接触含铝器具。
3.本药注射用粉末溶解稀释方法,先用5%葡萄糖注射液制成浓度为10mg/ml的溶液,再加入5%葡萄糖注射液250-500ml中稀释后使用。
4.本药存放及使用时应避免直接日晒,应现配现用,配制好的药液应在8小时内使用。
5.用药过量时可引起骨髓抑制及肝、肾功能损伤有关的反应。高剂量时会导致极少出现的失明。本药还没有特效解毒剂。
【用法与用量】
成人
•常规剂量
•静脉滴注
1.一般用法:一次200-400mg/m2,每3-4周1次,2-4次为一个疗程。也可一次50mg/m2,一日1次,连用5日,间隔4周重复。
2.应根据上次用药后白细胞、血小板计数调整本次给药剂量,可参考下表:
剂量调整与中性粒细胞及血小板计数的关系
中性粒细胞计数(×109/L) 血小板计数(×109/L) 本药给药比例
大于2.0 大于100 125%
0.5-2.0 50-100 100%
小于0.5 小于50 75%
•肾功能不全时剂量
Ccr为41-60ml/min者,一次250mg/m2;Ccr为20-40ml/min者,一次200mg/m2。每3-4周1次。
【制剂与规格】
注射用卡铂 (1)50mg。(2)100mg。(3)150mg。(4)450mg。
贮法:密封,避光,阴凉干燥处保存。
卡铂注射液 (1)10ml:50mg。(2)10ml:100mg。(3)15ml:150mg。
贮法:遮光,阴凉处保存。
目前国外卡铂的用药剂量均按AUC计算给药,但是国内卡铂用药剂量多按体表面积计算给药,缺乏按AUC给药方式的报道。因为卡铂70%经肾脏排泄,主要是通过肾小球滤过,肾小管不重吸收,因此,肾小球滤过率(GFR)的状况决定了卡铂在体内的时间和浓度,而且卡铂的主要副反应骨髓抑制与肾小球功能密切相关,所以按肾小球滤过率和AUC确定卡销的剂量,将使用药剂量更加精确、科学、合理,这样就可以避免剂量不足或过量所导致的疗效不佳或毒副反应加重及生存质量下降的不利情况。本研究中体表面积1.7m2的患者因肾小球滤过率高,按AUC计算的卡铀用量高达870mg;相反体表面积2.0m2的患者因肾脏排泄功能下降,按AUC算出的卡铂用量仅为360mg。若以体表面积计算卡钼的剂量,由于没有考虑GFR,体表表面积相同的患者,不分年龄、性别用药剂量将完全相同,这显然不够科学。所以许多学者呼吁卡铂用药一定按AUC计算给药[3,4]。Calvert公式它不但考虑患者的身高、体重,而且也将患者的性别、年龄及肾小球滤功能考虑在内,研究证实其较Cockcroft公式拟合更好[5],所以本研究采用Calvert公式计算卡铂的用药剂量。综上可见,按AUC计算是一个科学的个体化的剂量,符合现代个体化治疗的趋势。
已知骨髓造血功能的抑制,特别是中性粒细胞及血小板下降为卡钼的剂量限制毒性,本研究结果显示,中性粒细胞缺乏及血小板下降,常见而且较严重。这是否与所选方案不够科学合理有关呢?本研究选用的三种方案,卡铂+长春瑞宾/吉西他滨/紫杉醇均为非小细胞肺癌常用方案,已被公认为疗效肯定,副反应适当。是否与联合化疗中其他药物的剂量过高有关呢?鉴于国人体质、患者年龄偏大及老年癌症患者易合并有多种慢性疾病,本研究其他化疗药物剂量未偏大,如紫杉醇用量按135mg/m2给药,未按175mg/m2或225mg/m2给药;长春瑞宾仅按25mg/m2给药,也未按35mg/m2给药,所以毒副反应严重不像联合化疗其他药物剂量过大之故。那么是否为卡钼按AUC给药的算法不合理吗?正如上述,按AUC卡铂用量已被大量的基础及临床研究证实其更为科学合理的。那么是否为AUC取值过高呢?常规初治患者AUC取值多为4-6,再次治疗的患者AUC取值多为4-5。但是对于老年患者尚缺乏研究。综上,患者较重的毒副反应很可能与卡铂的AUC取值过高有关。
老年肺癌患者的生存质量十分重要,良好的生存质量不仅意味着有更多的接受治疗机会,而且对非小细胞肺癌患者意味更长的生存时间[6]。尽管国外关于卡铀对生活质量影响的研究结果并不完全一致,但较多研究证实卡钼较顺铂对患者的生存质量更为有利。
总之,老年非小细胞肺癌联合化疗时卡铂按AUC=5给药时,患者的中性粒细胞及血小板下降明显,血液学毒副反应重;对生存质量有一定不利影响,AUC=5的剂量水平,对中国老年非小细胞肺癌患者很可能偏大。
卡铂(Carboplatin)为第二代铂类化合物。其作用机制、适应证与顺铂相同,具有抗瘤活性较强、毒性较低的特点。肾毒性轻微且不常见,耳毒性和神经毒性罕见。骨髓抑制比顺铂强,是剂量限制性毒性。与顺铂有交叉耐药性。
1、药代动力学
口服无效。静脉注射后血浆中可超滤的非结合型铂和母体药物的终末消除半衰期分别为6小时和1.5小时。在初始相,大多数可超滤的游离铂以原形存在,血浆总铂的终末半衰期是24小时,约87%的血浆铂在给药24小时大约排出白结合。主要从尿中排出,24小时内经肾小球过滤排泄。
卡铂的药动学和顺铂有三点不同:一是血清蛋白结合率,卡铂仅24%,而顺铂在90%以上;二是可超滤的非结合型铂半衰期,卡铂为6小时,而顺铂很短,血中浓度迅速降低,三是尿排泄量,一日中尿排泄量,卡铂为6.5%,而顺铂为16%~35%,因此二者的肝脏毒性有明显差异。
3、不良反应
(1)常见的反应:
①骨髓抑制为剂量限制毒性,白细胞与血小板在用药21日后达最低点,通常在用药后30日左右恢复;粒细胞的最低点发生于用药后21~28日,通常在35日左右恢复;白细胞与血小板减少与剂量相关,有蓄积作用;
②注射部位疼痛。
(2)较少见的反应:
①过敏反应(皮疹或瘙痒,偶见喘咳),发生于用药后几分钟之内;
②周围神经毒性:指或趾麻木或麻刺感;
③耳毒性:高频率的听觉丧失首先发生,耳鸣偶见;
④视力模糊、粘膜炎或口腔炎;
⑤恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕,偶见变态反应和肝功能异常。
4、注意事项
(1)应用本品前应检查血象及肝肾功能,治疗期间至少每周检查1次白细胞与血小板;
(2)带状疱疹、感染、肾功能减退者慎用;
(3)静脉注射时应避免漏于血管外;
(4)本品溶解后,应在8小时内用完;
(5)滴注及存放时应避免直接日晒;
(6)用药期间应随访检查:①听力;②神经功能;③血尿素氮,肌酐清除率与血清肌酐测定;④红细胞压积,血红蛋白测定,白细胞分类与血小板计数;⑤血清钙、镁、钾、钠含量的测定。
5、用法用量
(1)静脉滴注或静脉注射:一次给药法,每次300~400mg/m2,28日重复,儿童可提高到560mg/m2;连续给药5日,100mg/次,或每次50~70mg/m2。用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释。
(2)胸腹腔内注射:其剂量高于静脉内给药。
6、卡铂用AUC给药的计算方法
卡铂(Carboplatin)的剂量限制毒性主要是骨髓抑制,其血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂无明显肾毒性,但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。动物实验表明,卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过而完成,无肾小管的参与,胆汁排泄低于2%。早期研究注意到,治疗前肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)低下者血小板减少较普遍,因此研究者曾推荐按照GFR调整卡铂剂量。1984年Egorin等提出,静脉给卡铂后,血小板最低值与游离卡铂AUC(曲线下面积)相关。Calvert等也认为,主要根据GFR在60~100ml/min时确立的单药卡铂剂量400mg/m2,对于高GFR者并不适合。因此,根据GFR的变量改变影响游离卡铂AUC与所给剂量的线性关系,提出了卡铂按AUC给药的计算方法。这样计算出的卡铂剂量,可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。
卡铂按AUC给药的计算方法:
主要是根据Calvert公式进行。首先确定以下条件:性别、年龄、体重、血清肌酐和AUC,代入公式,即可算出卡铂应使用的剂量。
1、Calvert公式:卡铂剂量(mg)=所设定的AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]
2、由于肌酐清除率检测复杂,不常进行此项检查,但可以通过血清肌酐(Serum Creatinine)来计算肌酐清除率。请注意:男性与女性肌酐清除率的计算方法有所不同。
男性肌酐清除率(ml/min)={[140-年龄(岁)]×体重(Kg)×1.23}÷血清肌酐(µmol/L);
女性肌酐清除率(ml/min)=男性肌酐清除率(ml/min)×0.85;
3、AUC(mg/ml/min)取值:常取5~7,我们常取5。