KRAS 基因是致癌基因，见于多种恶性肿瘤，在非小细胞肺癌患者中突变率为15-30%[1]。
人表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。正常生理条件下，EGFR的胞外部分通过与其配体结合，使其形成二聚体，并激活其胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游细胞信号分子（包括Kras和BRAF）的活化，引起细胞增殖（图2 A）。西妥昔单抗和帕尼单抗可以特异性的结合EGFR胞外部分，封闭配体与EGFR的结合位点，从而阻断细胞信号转导以及Kras和BRAF的活化，抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，降低癌细胞的浸润和转移扩散（图2 B）。然而，当Kras和BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增殖[1,2]（图2 C）。
检测内容与药物疗效（或毒性）：
临床研究表明，Kras基因突变与西妥昔单抗和帕尼单抗治疗结直肠癌的疗效负相关。Kras外显子2密码子12和13发生突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗无应答，其总体生存期和无进展生存期要明显低于Kras野生型患者 [3-6]（图3）。此外， Kras野生型的患者，如果携带BRAF突变，其对西妥昔单抗和帕尼单抗也会产生抗性[6]。因此，美国临床肿瘤学会（ASCO）[7]，及美国国家综合癌症网络（NCCN）结肠癌和直肠癌临床实践指南（2011）都明确指出，使用西妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗前，应对患者的Kras和BRAF基因突变进行检测，Kras和BRAF野生型患者才适合使用西妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。
k-ras基因检测12、13、61位突变
(l)预测药物：爱必妥（西妥昔单抗）疗效
(2)西妥昔单抗(爱必妥)是靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆抗体 ，无突变病人药物效果好，如有突变该药物效果差。
参考文献：
[1] Bardelli A, Siena S. J Clin Oncol. 2010;28:1254-61.
[2] Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:519-27.
[3] Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359:1757-65.
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[7] Allegra CJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2091-2096
如何处理KRAS突变
这是不少患者较为关心的问题，KRAS基因是癌基因RAS家族中的一种，也是不少癌症中高发的基因突变之一。如在胰腺癌中存在90%左右的突变率，非小细胞肺癌中存在3%-30%的突变率，结直肠癌中存在50%的突变率等等。根据美国的最新研究表明，就晚期肺腺癌患者而言，基因KRAS突变就能够预测更短的存活时间。此言论来自于2012年7月18日在线发表在Cancer期刊上的研究。
在美国的西北大学，MelissaL.Johnson博士和同事们在2002年到2009年期间评价了1036名晚期肺腺癌患者(59%为女性；33%为从没有吸过烟的人)体内的基因EGFR和KRAS的突变状态，并利用这些数据研究了KRAS突变的预后意义。这也是目前我们获得的一些较为权威的数据。研究人员发现这些患者的平均年龄为65岁，而且他们当中81%的卡氏行为表现状态(Karnofskyperformancestatus)分数为80或者更高。在多变量分析之后，研究人员还发现，EGFR突变与更长的总期(风险比为0.60；P<0.001)相关联，而KRAS突变与更短的存活时间(风险比为1.21
=0.048)相关联。
KRAS突变的存在是肺腺癌患者的一个不良预后因素。鉴于携带KRAS突变的患者通常接受一种导致他们存活时间更短的临床治疗方案，因此他们应当在临床试验中单独地接受评估。我们在前期突变分析中应当将KRAS检测与EGFR突变和EML4-ALK突变检测一起进行以便能够在诊所鉴定出这些病人。
如何处理KRAS突变？目前来说市面上还没有一种靶向药物是针对KRAS基因突变治疗的，但是存在一些抗癌新药（正在临床实验中）。如目前出现的AZD6244，安卓健。AZD6244非常有效地抑制MEK1，IC50为14nM。AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40 nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强, 及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的RAS突变很灵敏。
安卓健是针对RAS基因突变或RAS基因高表达的小分子靶向药物。安卓健Ⅰ期临床试验显示，在连续4周的研究期间，在剂量爬坡组(50、100、200、300mg/day)和标准剂量(450和600mg/day)所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，表明了安卓健良好的安全性和耐受性，同时80%的改善率表明安卓健对晚期肺腺癌具有良好的抑制作用。目前，该药物尚在进行临床，预计最快2014年年底可以获批上市。据悉，国内的患者通过EAP临床计划，有可能可以提前用药，受益于该药物。需要强调的是，该药物的用药前提是RAS突变或RAS高表达。
如何处理KRAS突变？这个需要结合患者自身的情况才能判断，国内不少专家均建议患者采用靶向药物治疗的时候进行基因检测以便于个性化的治疗。
K-ras基因突变与NSCLC患者生存率下降相关
20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在K-ras基因突变，其中腺癌存在该基因突变者尤为常见。然而，有关K-ras基因突变对非小细胞肺癌患者的预后价值，目前仍没有明确的结论。为了加深对这一问题的了解，来自我国卫生部肺部疾病重点实验室，华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重医学科的辛建宝及其同事进行了一项研究，研究结果发表于2013年4月19日的《肺癌》（Lung Cancer）杂志上。研究结果显示：K-ras基因突变与非小细胞肺癌较差的整体生存率相关，这种相关性在腺癌患者、和早期患者中尤其明显。
该研究是一项针对相关文献的系统回顾与荟萃分析，旨在评估K-ras基因突变对非小细胞肺癌的预后价值。在对发表的相关文献进行了方法学评价之后，研究者对文献中的患者存活数据进行了汇总；并计算出了患者总生存期合并后的风险比（HR）、及相应的95%可信区间（CI）。
该研究的主要结果为：共有41个试验的6939例患者被纳入分析，其总的总生存期HR为1.45，95%CI为1.29-1.62，这表明K-ras基因突变对非小细胞肺癌患者的生存率有不利影响。随后进行的亚组分析显示：在种族方面的亚组分析中，亚洲人总生存期合并后的HR为1.97，95%CI为1.58-2.44；而非亚洲人的这一数值为1.37，95%CI为1.25-1.5。在组织学亚组方面，腺癌患者总生存期合并后的HR为1.39，95%CI为1.24-1.55，这表明K-ras基因突变与腺癌患者的生存期缩短相关。
在根据疾病分期进行的亚组分析中，K-ras基因突变是早期患者的不良预后因素：其中，I期患者总生存期合并后的HR为1.81，95% CI为1.36-2.39；而I-IIIa期患者的这一数据为1.68，95%CI为1.11-2.55；但IIIB~IV期的晚期患者总生存期合并后的HR为1.3；95%CI为0.99-1.71，这说明K-ras基因突变与患者的预后关系，在早、晚期患者中有所不同。最后，在针对测试方法进行的亚组分析中，所有四种K-ras基因突变测试方法的结果，对非小细胞肺癌患者的生存率均有统计学意义的显著影响。其中，PCR-MSOP亚组的HR为1.73，95%CI为1.35-2.2；PCR-DGGE亚组为1.27，95% CI为1.01-1.62；PCR-RFLP亚组为1.88；95%CI 为1.42-2.49；而PCR-seq亚组为1.34，95%CI为1.14-1.58。
该研究结果显示：荟萃分析表明，K-ras基因突变与非小细胞肺癌较差的整体生存率相关，这种相关性在腺癌患者、和早期患者中尤其明显。
Nature. 2014 Nov 2.
The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer.
KRAS 驱动的肺癌的遗传和化学模型获新进展
Westcott PM, Halliwill KD, To MD, et al.
中文报道
人类肿瘤的新一代测序已改善了我们对作用于癌症发生以及进展的突变过程的理解和认识，但诱导驱动突变的因素
以及肿瘤发产生过程中形状突变选择过程的主要问题依然存在。近期来自美国、英国和瑞典科学家在《nature》上发
表了关于 KRAS 驱动肺癌发生发展的遗传和化学模型的相关报道。
研究人员对来自非小细胞肺癌的三种小鼠模型的腺瘤进行外显子测序，这个过程通过接触致癌物质（甲基亚硝基脲
（ MNU）和尿烷）或者通过 Kras（ KrasLA2）基因活化来诱导。正如在 KrasLA2 模型（ G12D）观察到的那样，虽
然 MNU 诱导的肿瘤携带完全相同的起始突变，但相比于 KrasLA2 肿瘤模型（只有 6 个）， MNU 肿瘤平均有 192 个
非同义、体细胞单核苷酸变异。与此相反，相比于致癌物诱导的肿瘤， KrasLA2 肿瘤显著表现出更高级别的非整倍
性和复制数改变，这提示致癌物质诱导模型和遗传工程模型通过不同途径引起肿瘤发展。在非小细胞肺癌的小鼠模
型中， KRAS 野生基因型的等位基因已被证实为肿瘤抑制基因。研究者证明了来自野生型小鼠的尿烷诱导的肿瘤携
带大部分（ 94％） Kras Q61R 突变，而那些来自 Kras 杂合动物的肿瘤携带大部分（ 92％） Kras Q61L 突变。这表
明在起始阶段，种系 Kras 状态在突变选择过程中的主要作用。致癌物质诱发的肿瘤外显子组范围内的基因突变谱明
显具有启动致癌物的标志，而腺癌在 CpG 位点获得额外的 C> T 突变。
研究者认为：这些数据对于理解人类肿瘤基因组测序结果提供基础。这些结果确定了肿瘤的两大分类，而这种分类
是基于单核苷酸变异以及复制数改变的相对频率；并强调在人类癌症中致癌物质模型的重要性，使其能够理解复杂
的突变谱。
KRAS 基因
KRAS 基因是致癌基因，见于多种恶性肿瘤，在非小细胞肺癌患者中突变率为15-30%[1]。 KRAS基因突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关 1-4。
突变位点
无
G12A
G12C
G12D
G12R
G12S
G12V
G13A
G13C
G13D
G13R
G13S
G13V
Q61H
Q61K
Q61L
1.Eberhard DA et al. J Clin Oncol. 2005;23: 5900-9.
2.Van Zandwijk N et al. Ann Oncol. 2007;18: 99-103.
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4.Mao C et al. Lung Cancer. 2010;69: 272-8.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for NSCLC. V2. 2010.
KRAS在分子亚型细分中占了非常大的比例，能否将其作为预测或预后分子标志物？上世纪90年代即有研究发现，在西方人群腺癌中，KRAS突变发生率为30%，突变状态与吸烟相关，突变者术后预后较差，东方人群中突变率较低。入组23项研究的Meta分析显示，KRAS是不良预后因子（HR=1.4，Mascaux, Br J Cancer, 2005）。长春瑞滨/顺铂在术后辅助化疗的试验显示，KRAS突变患者治疗无明显获益（Winton, NEJM. 2005; TSAO，JCO. 2007）。
Gautschi等报告的研究显示，循环DNA中KRAS突变者预后较差，KRAS突变肿瘤缺乏对吉非替尼或厄洛替尼的敏感性（Cancer Lett. 2007; Pao, PLoS 2005）。对在线注册的临床试验的分析显示，只有KRAS野生型患者可从TKI治疗中获益（Jackman, Clin Cancer Res. 2009）。中国人进行的Meta分析入组迄今为止所有有KRAS突变分析的TKI治疗临床研究（22项），分析发现KRAS突变患者有效率为3%，而野生型患者为26%，差异具有显著性。
尽管目前缺乏前瞻性对照研究，但综合目前相关的临床试验分析显示， KRAS有可作为疗效预测因子的趋势。但INTEREST研究和SATURN研究结果则提示，KRAS野生型与突变患者吉非替尼/厄洛替尼治疗疗效并无显著差异，关于KRAS是否可作为TKI疗效预测因子的研究结果并不一致。
因此，可得出的关于KRAS的共识：KRAS突变是晚期NSCLC小分子TKI抑制剂治疗不能获益的预测因子，但争议较大（共识级别 2B）；KRAS突变是早期NSCLC辅助化疗不能获益的预测因子，共识级别也是2B，尚存在争议，需要未来进行前瞻性研究得出结论予以证实。
KRAS对化疗的影响一直存在争议。2007年Tsao等[12]证实野生型RAS患者中，化疗较对照组生存期更长(HR=0.69，95%CI：0.49~0.97，P=0.03)、突变型RAS患者并未从化疗中获益(P=0.87)。而Lee等[13]的研究显示KRAS状态与化疗无关、KRAS的下游环节p-Erk表达却可能提高化疗药物吉西他滨的有效率。Loriot等[14]分析了1995~2008年的多篇关于RAS突变与多个化疗方案疗效的文章，结论为RAS突变不能作为化疗效果的预测因子。以上试验提示KRAS状态对不同化疗药物疗效的影响可能不同、或仍需阐明其确切的作用。
