一线治疗是指患者初次化疗或手术后的辅助化疗，而在产生耐药或一线治疗效果不佳，一线化疗后3个月内肿瘤复发或一线治疗期间肿瘤进展，这时采用的治疗方案叫做二线治疗。最近，BMC Medicine 杂志上发表了一篇有关晚期非小细胞癌的二线治疗的文章。[1]

二线治疗的现状

直到现在，针对晚期缺乏对靶向治疗有效的突变非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗推荐的治疗方案主要包括多西他赛（docetaxel），培美曲塞（pemetrexed）（限于非鳞癌）和厄洛替尼（erlotinib）。由于现已通过批准了具有多种作用机制的新型有效药物（包括血管生成抑制剂，免疫检查点抑制剂和EGFR抑制剂），这种治疗方法发生了变革。

研究进展

1. 总体情况

作者比较了EGFR野生型或EGFR突变状况未知的晚期非小细胞肺癌二线治疗的有效性和耐受性。在总体生存率方面，尼沃单抗（nivolumab），彭布利单抗（pembrolizumab），阿托唑单抗（atezolizumab）和培美曲塞（pemetrexed）+厄洛替尼（erlotinib）治疗者明显高于多西他赛（docetaxel），培美曲塞（pemetrexed），厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib），并且上述治疗方法与厄洛替尼（erlotinib）+卡巴坦尼（cabozantinib）一起代表了在总体生存率方面的五种最有效的治疗方法。事实上，四种传统推荐的治疗方法排在第30位，他们之间的有效性没有差异。总而言之，在缺乏对靶向治疗有效的突变的NSCLC患者的二线治疗中，免疫治疗比目前推荐的疗法更有效。

尽管如此，这种networkmeta分析的一个主要局限是他仅纳入了少数以生物标志物为对象的设计的实验的数据。因此，分子标志物的预测作用作为决策过程中的一个关键点并没有被考虑进去。目前，只有一部分晚期NSCLC患者可能从二线免疫治疗获得长期益处。

2.非鳞癌

如表一所示，在非鳞癌患者中，尼达尼布（ninedanib）或雷莫芦单抗（ramucirumab）＋多西他赛（docetaxel）、尼沃单抗（nivolumab）、阿托唑单抗（atezolizumab）和彭布利单抗（pembrolizumab）（PD-L≥1％的患者）与多西他赛（docetaxel）单药相比，总体生存延长。与单药多西他赛（docetaxel）相比，尼沃单抗（nivolumab）的总生存期更长（12.2比9.4个月，HR 0.73，P = 0.002），但尼沃单抗（nivolumab）与多西他赛（docetaxel）相比，那些有更多预后不良因素和/或肿瘤侵袭性更强加上较低或无PD-L1表达的病人似乎在头3个月内死亡的风险更高。探索性分析提示，使用尼沃单抗（nivolumab），更高水平的PD-L1表达更大程度与总生存获益相关。正如最近的meta分析所证实的，在使用彭布利单抗（pembrolizumab）和阿托唑单抗（atezolizumab）情况下，PD-L1作为预测性生物标记物的作用也已被证实。

然而，有许多PD-L1检测上的不足可能会妨碍其作为预测性生物标志物的用途，包括PD-L1表达的异质性和动态性，各种基于免疫组织化学的测定法具有不同的截止值的不同表现，缺乏关于PD-L1表达的地理流行模式和其处于肿瘤微环境中于肿瘤或炎性细胞上的表达的情况方面的共识，以及如何获得足够的样品的问题。

另一方面，研究显示，尼达尼布（nintedanib）（三重血管紧张素酶抑制剂）+多西紫杉醇可显著改善经治腺癌患者的总生存期（12.6 vs. 10.3个月，HR 0.83，P = 0.0359）。对于疾病的早期进展或难治性一线治疗或肿瘤负荷较重的患者，甚至包括不可忽视的“生存期长”患者（超过32个月）具有更大的生存优势。

因此，如图一所示，在非鳞癌非小细胞肺癌的治疗决策中应该考虑分子标准和临床标准，包括PD-1的表达和尼达尼布（nintedanib）+多西他赛（docetaxel）的较高反应率（早期进展或对一线治疗的抵抗，肿瘤负荷高）或者 尼沃单抗（nivolumab）的较低反应率（进展为先前治疗的最佳疗效，早期病情进展，≥5个病变部位，骨或肝转移灶，非吸烟状态）。

表1. 用于晚期非小细胞肺癌患者二线治疗的新型药物

图1. 晚期非鳞癌无有效靶点NSCLC（EGFR野生型，ALK和ROS1未重排，PD-L1<50％）患者的治疗方案

3.鳞癌

如表一所示，在鳞癌患者中，使用雷莫芦单抗（ramucircumab）＋多西他赛（docetaxel）、尼沃单抗（nivolumab）、阿托唑单抗（atezolizumab）、彭布利单抗（pembrolizumab）（PD-L≥1％的患者）或阿法替尼（afatinib）治疗比多西他赛（docetaxel）或厄洛替尼（erlotinib）单药治疗更有效。

CheckMate-017研究证明，在患有鳞癌的患者中，无论PD-L1表达水平如何，尼沃单抗（nivolumab）优于多西他赛（docetaxel）。然而，在这种背景下，如图二所示，其他的治疗选择的是阿法替尼（afatinib）或雷莫芦单抗（ramucirumab）+多西他赛（docetaxel）。阿法替尼（afatinib），一种EGFR家族多种成员的不可逆抑制剂，优于厄洛替尼（erlotinib），其中有5％的患者为长期应答者（中位总生存期接近2年）。

目前正在进行探索性分析以更好地确定与延长生存相关的患者的分子特征，并且迄今为止，Veristrat-Good血清蛋白测试和ErbB家族突变的存在作为对阿法替尼长期应答的潜在生物标志物备受重视。在REVEL研究中，雷莫芦单抗（ramucircumab）是一种完全人源化的IgG1单克隆抗体，特异性靶向VEGFR2的胞外域，尽管它与最严重的毒性反应有关，加用多西他赛（docetaxel）优于多西他赛（docetaxel）单药，。这是支持血管生成抑制剂也可用于鳞癌患者的第一个证据。不幸的是，迄今为止，还没有可以预测对雷莫芦单抗（ramucircumab）以及尼达尼布（nintedanib）的反应的生物标志物通过验证。因此，在未来的研究中，确定用于免疫治疗，血管生成或EGFR抑制剂的适当预测性生物标志物仍然是精密医学时代的关键点，并且可能有助于优化患者或治疗选择。

图2. 晚期鳞癌无有效靶点NSCLC患者的治疗方案（PD-L1<50％）

4.其他影响因素

PD-L1尽管有其局限性，但这是迄今为止唯一能够指导对晚期非鳞癌无驱动基因（non-oncogene-addicted）的非小细胞肺癌患者进行二线治疗的分子因子。还有一些其他因素正在研究中，包括肿瘤突变负荷，肿瘤浸润淋巴细胞，吲哚胺2,3-双加氧酶，DNA错配修复缺陷以及炎症基因的表达。此外，在接受免疫疗法之前，通过检查从患者收集的肿瘤活组织检查的组织切片，已经描述了与抗PD-L1 / PD-1疗法的响应相关的三种基本免疫谱，即：

        ①  免疫 - 炎症型（immune-inflamed）（具有T细胞浸润的肿瘤）通常在抗PD-L1 / PD-1疗法反应率更高；

        ②  免疫豁免型（immune-excluded）（无T细胞浸润到内部的肿瘤）则与不常见临床反应相关；

        ③  免疫沙漠型（immune-desert）（具有少量抗癌T细胞的肿瘤）对抗PD-L1 / PD-1疗法很少反应。

最后，新出现的数据还表明，一部分患者甚至似乎在使用免疫检查点抑制剂下经历了肿瘤爆发，这已被认为是一种称为高度进展的新型侵袭性疾病。大约10％的免疫治疗患者可观察到高度进展，特异性基因组改变（如MDM2家族扩增或EGFR异常）似乎与这种临床特征相关。

总之，Créquit等人的network meta分析表明在NSCLC二线治疗中免疫治疗可能比目前推荐的治疗方案更有效。然而，免疫治疗不能被视为所有NSCLC患者的“灵丹妙药”。

目前，临床和分子标准（到目前为止通过检测PD-L1）应该被定义为缺乏对靶向治疗有效的突变的经治NSCLC患者的最佳治疗方法。未来，基因组和免疫谱将有助于确定符合免疫治疗条件的患者。

【参考文献】

1. Morabito A. Second-line treatment for advancedNSCLC without actionable mutations: is immunotherapy the 'panacea' for allpatients?[J]. Bmc Medicine, 2018, 16(1):24.原文网址：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5815183/