2016-10-04
抑癌基因 (Tumor Suppressor Gene, Recessive Oncogene, Tumor Susceptibility Gene)
抑癌基因的基本特性
● 抑癌基因是细胞内正常的基因，能抑制细胞生长和分裂，其促癌作用一般是在两个等位基因都失活后才显示。
● 隐性突变：单一等位基因的突变/失活不能抑制基因的功能，基因保持原来的性状不变，只有两个等位基因同时突变后，基因才失去其抑癌功能。
癌基因与抑癌基因的突变
人类肿瘤中经常出现两者的突变
突变性质的差异：
原癌基因和抑癌基因在两条平行的信号通路起作用；肿瘤发生，癌基因的激活和抑癌基因的失活必不可少。
在肿瘤发生过程中，抑癌基因失活的发生频率明显高于原癌基因被激活成癌基因的频率。
癌基因和抑癌基因的相对性
同一基因在人类不同的肿瘤中，可以是癌基因或抑癌基因。
同一基因在肿瘤发展的不同时期，可以是癌基因或抑癌基因。
抑癌基因失活的机制
● 关键部位的点突变(碱基置换、缺失、插入)
● 野生型等位基因丢失
● 错误的甲基化调控
抑癌基因失活的机制
1. Mutation 关键部位的点突变(碱基置换、缺失、插入)
2. LOH 野生型等位基因丢失
3. Methylation 错误的甲基化调控
抑癌基因的分类
● Gatekeeper（看门人）
能抑制（肿瘤）细胞的增殖，如APC (adenomatous polyposis coli)
● Caretaker（看护者）
能修复损伤DNA或抑制基因组不稳定性的发生，如MSH2、MLH1等DNA修复基因
● Landscaper（庭院设计者）
影响细胞生长的微环境，如SMAD4
看门人（Gatekeeper ）
● “看门人”功能丧失是多阶段肿瘤发生中某一特定阶段的限速步骤
● “看门人能”够直接抑制肿瘤增长
● 在肿瘤细胞中恢复“看门人”的功能能够抑制肿瘤的发生
抑癌基因APC在80%的家族性结肠息肉患者中缺失或失活，在结肠癌的发生中起到主要的启动和促进作用。
看护者(Caretaker)：DNA修复基因
看护者通过保证遗传密码的忠实性而间接抑制恶性增殖
● 修复损伤DNA，eg: DNA修复基因MSH2及DNA损伤感应基因ATM
● 防止基因组不稳定的发生,eg:p53
如果看门人抑癌基因已发生突变，即使恢复看护者的功能也不能阻止肿瘤的增长。只会“忠实地”复制导致恶性表型的遗传信息
错配修复（Mismatchrepair,MMR）
● DNA复制后修复机制,主要是针对新合成的DNA链上的错误。
庭院设计者（Landscaper）
通过直接或间接地作用于胞外基质蛋白、细胞表面标志蛋白、粘附蛋白或分泌因子，从而调节肿瘤细胞生长的微环境
微环境的改变
● 营造更有利于肿瘤细胞生长的环境
● 促进邻近细胞的恶性转化
校对：小全 2019年11月4日
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