2019ESMO: 晚期一线奥希替尼梅开三度

2019-09-30

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2019年9月28日ESMO大会上公布了FLAURA研究最终总生存（OS）结果，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线用奥希替尼的中位OS达到38.6个月，相比1代TKI的31.8个月，生存时间延长了6.8个月。这也是继2017年ESMO FLAURA PFS阳性结果，2018年JCO FLAURA CNS response阳性结果后最终迎来万众期待的OS阳性结果。

研究设计

FLAURA研究一项随机、双盲、阳性对照研究，共纳入29个国家的556例(亚裔占60%以上)EGFR19del/L858R突变的初治晚期NSCLC患者，并且纳入稳定CNS转移患者，1:1随机分组至标准治疗组（吉非替尼/厄洛替尼）和奥希替尼组。在标准治疗组中，患者疾病进展后行基因检测，若出现继发T790M突变，允许交叉接受奥希替尼治疗，奥希替尼组治疗至进展。首要终点：PFS(研究者评估，RECIST1.1)，次要终点：包括OS、ORR、DCR、DoR等。

研究结果

1. 无进展生存期（PFS）：2017年9月的ESMO大会上公布，奥希替尼组显著改善了患者的PFS（18.9月 vs 10.2月），较第一代TKI延长8.7个月，并降低了54％的疾病进展或死亡风险。

总生存期（OS）：① 9月28日，ESMO2019大会正式公布FLAURA研究的OS数据，结果显示奥希替尼组OS显示出既有统计学意义又有临床意义的显著改善（38.6月vs 31.8月 HR 0.779 P=0.0462）。② 这一结果是在一代EGFR靶向药组中1/3患者交叉换组接受奥希替尼治疗的情况下取得的，这个比例也是目前所有EGFR-TKI临床研究中接受奥希替尼二线治疗最高的比例，更是显得尤为不易。③此外，数据显示第3年仍然接受一线奥希替尼的患者比例为28%，对照组继续接受一代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼，接近30%的患者PFS超过3年。这也留给我们一个问题：如何辨别出奥希替尼PFS长期获益人群。Dana Farber癌症中心的Dr. Jänne提出：EGFR敏感突变的人群也要分为“高危”和“低危”人群，这样更能选择出一线使用奥希替尼的优势人群。期待后续的前瞻或回顾性临床研究进一步回答这个问题。

2.特殊人群：对于脑转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于标准组（15.2m vs 9.6m HR 0.47 P=0.0009），降低53%颅内疾病进展风险。

3. 安全性：奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中所观察到的结果一致。中位暴露时间:奥希替尼: 20.7月，标准治疗: 11.5月；奥希替尼组出现≥3级不良反应的发生率低于1代TKI组，为18% vs 29%。

研究结论

奥希替尼是首个单药一线使用可以使EGFR+NSCLC患者OS达到3年以上的EGFR抑制剂，奠定了奥希替尼作为一线标准用药的基础。

研究背景

• EGFR突变是肺癌患者中非常常见的一种基因突变类型，在欧美NSCLC患者中的突变率大约10%~15%，在亚洲NSCLC患者中高达40%~50%

• IPASS研究让肺癌的临床治疗进入了精准治疗的时代，对于EGFR突变的NSCLC患者EGFR-TKI较化疗明显改善了ORR及PFS
• 目前有5种TKI被批准用于EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗，奥希替尼用于继发性T790M突变患者；
• 奥希替尼是第三代，不可逆的口服EGFR-TKI，可有效和选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M突变
• EGFR-TKI治疗耐药不可避免，一二代TKI经过8-14个月后出现耐药。AURA3研究证实了奥希替尼作作为一二代TKI治疗后出现T790M继发耐药的标准治疗。
• 治疗策略上除了使用能够克服耐药的新一代EGFR抑制剂外，主要就是优化提高现有EGFR-TKIs的长期疗效，推迟耐药和复发时间，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI单药使用，不仅可以为第一代、第二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治疗耐药的患者提供最后一道防线，提前到一线用药对比当前标准EGFR-TKI也能为患者带来更长时间的存活，临床价值明显。

事实上，根据真实世界用药数据及FLAURA研究进展后结局报道的数据，EGFR-TKIs耐药后产生T790M突变并适宜接受奥希替尼二线治疗的晚期NSCLC患者不足1/4。也就是说，奥希替尼作为二线治疗，受益的人群还是十分有限的。将奥希替尼提升到一线用药，给EGFR+晚期NSCLC患者带来比接受第一、二代EGFR-TKI治疗更长的生存获益就更为重要，同时还可以降低脑转移的风险。大约25%的EGFR+晚期NSCLC患者在确诊时就已经发生了脑转移，在确诊两年以后，脑转移患者的比例会增加到40%，这群脑转移患者的中位生存期通常不足8个月。因为奥希替尼相比第一代和第二代EGFR-TKIs具有更强的血脑屏障穿透能力，对合并中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者具有很好的疗效

讨论

①FLAURA研究OS公布有何临床意义？

一线使用奥希替尼治疗EGFRm+ 的NSCLC患者，其生存数据在统计学上有显著差异，同时具有临床意义。在这项研究中，对照组也取得了有报道以来的EGFR突变患者最长的总生存数据。许多患者在进展后从对照组交叉过来接受了奥希替尼治疗。而且，即使在这种情况下，奥希替尼组的生存时间仍然提高了6.8个月。FLAURA的最终OS分析强化了奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，尽管长时间暴露，但奥希替尼仍表现出良好且一致的副反应。在此次ESMO数据更新中，奥希替尼组的12个月OS率为89％，而对照组为83％。奥希替尼和厄洛替尼/吉非替尼的24个月OS率分别为74％和59％。在36个月时，奥希替尼组中仍有28％的患者在继续使用奥希替尼，而对照组中只有9％的患者仍在使用厄洛替尼或吉非替尼。FLAURA研究的结果清楚地表明，我们应该首先给予最佳治疗。无论是研究组还是对照组，都有30％的患者在病情恶化后没有得到后续治疗，其中绝大多数是因为死亡。对于这些患者，一线治疗是他们唯一的机会。

单纯从各个药物一线数据来说，尘埃已经落定，奥希替尼在有效性、副反应等多个方面优于其它TKI。一线使用奥希替尼的研究结果对患者而言是个好消息。如何使总生存获益最大化也是最佳治疗顺序之争的一个重要内容，因为奥希替尼是唯一被批准用于T790M耐药患者二线治疗的TKI。如果将奥希替尼用作一线治疗药物，则在疾病进展时将没有可用的TKI。应该告诉患者奥希替尼具有总生存优势，并且耐受性良好，但是当治疗失败时，我们可能面临更为复杂的耐药机制，再决定后续的治疗策略。最大化无化疗治疗持续时间对许多患者来说很重要，但如果我们想知道最有效的TKIs治疗顺序，我们需要开展专门为此设计的临床研究。
在FLAURA研究中，疾病进展后，对照组中有31％的患者交叉到了奥希替尼组，占对照组中接受研究后治疗的患者的47％。这与我们在现实世界中的预期相符，因为只有大约50％的患者会发展为T790M突变，并将成为奥希替尼治疗的候选人。这个数据能否从一定程度上提示一线直接用奥希替尼优于一代TKI序贯奥希替尼？我们期待有针对性的临床研究来告诉我们：一线直接用奥希替尼，还是在一代、二代TKI后序贯奥希替尼，哪种方案能获得最长OS、最长无化疗治疗持续时间（TKI治疗时间）。从这个角度来看，尘埃尚未落定。

②各亚组之间是否一致？
从目前公布的OS结果来说，亚裔和L858R这部分人群中是有获益趋势的尽管没有统计学的显著性。也期待后续针对目前国内比较关心的亚裔人群没有显著OS获益这部分人群能有进一步深入分析。

③会不会改变临床治疗策略？
临床工作中并非每位患者都有机会使用T790M。如果采用序贯治疗，只有不到25%的患者将有机会接受奥希替尼治疗。多个真实世界研究也表明了这点。因此，患者可以先用最好的药物，也可以掷骰子，但是掷骰子将失去为三分之二的患者使用奥希替尼治疗的机会。这就是为什么我们认为应该首先服用最好的药物。如果能纳入医保会有更多的患者受益。
多个研究数据显示，一线使用一代或二代TKI，有大约50％的患者会发展为T790M突变，但在FLUARA研究中，对照组中有31％的患者交叉到了奥希替尼组，提示有大约50%-31%=19%的患者在一线使用吉非替尼/厄洛替尼后没有能用上奥希替尼。这19%的患者没有用上奥希替尼的原因是什么？从进展到死亡真的没时间做基因检测、来不及使用奥希替尼吗？在临床实际工作中，我们在序贯治疗的衔接方面做得怎么样？在患者管理方面，我们还有没有可以提升的空间？能否及时发现病情进展？能否让每一个进展的病人都能及时进行基因检测？能否让每一个发生T790M的患者都能用上奥希替尼？与临床研究数据那几个百分点的提高、一两个月的延长相比较，19%是个不小的数目。我们每一位医生能否通过提升临床管理、加强衔接管理这种更直接的方式使患者获益？让这19%的患者获得治疗的机会？让每一位患者在最合适的时间用上最合适的药物。在Ramalingam教授汇报完FLUARA的研究后，来自Dana Farber的Pasi教授也对其进行了点评，高度评价了Osimertinib在晚期EGFR突变一线治疗临床价值和该研究所取得的巨大成功，一个研究同时达到了多个研究终点并得到最终OS获益，实属难能可贵。

关于一线使用奥希替尼后耐药的问题。2018年ESMO 公布了FLAURA奥希替尼一线耐药的初步数据。我们更期待有组织和血液配对的耐药数据。虽然有多个真实世界小样本的组织耐药数据分析表明，组织耐药机制的分析跟血液的耐药机制相似的，补充了组织转化的耐药机制的内容。还是期待有大样本组织和血液配对的耐药数据的分析结果。如何能提高奥希替尼有效性？之前有研究表明一代TKI联合化疗PFS及OS 是获益的，可以通过奥希替尼通过联合化疗和抗血管治疗等联合提高疗效，降低肿瘤负荷延缓耐药，或在肿瘤负荷最小时联合局部治疗达到延缓耐药。出现耐药后如果出现C797S点突变，可以用回一代TKI，出现相应的靶点可以尝试奥希替尼联合对应的靶向药物，如奥希替尼联合沃利替尼等，还有一些新的药物（U3-1402 JNJ-372等）也在临床研究探索中。对这些临床研究也是拭目以待。