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    2019ESMO: 晚期一线奥希替尼梅开三度

    新闻和视野

    2019-09-30 18:24:27

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    2019年9月28日ESMO大会上公布了FLAURA研究最终总生存(OS)结果,EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线用奥希替尼的中位OS达到38.6个月,相比1代TKI的31.8个月,生存时间延长了6.8个月。这也是继2017年ESMO FLAURA PFS阳性结果,2018年JCO FLAURA CNS  response阳性结果后最终迎来万众期待的OS阳性结果。

    01

    研究设计

      FLAURA研究一项随机、双盲、阳性对照研究,共纳入29个国家的556例(亚裔占60%以上)EGFR19del/L858R突变的初治晚期NSCLC患者,并且纳入稳定CNS转移患者,1:1随机分组至标准治疗组(吉非替尼/厄洛替尼)和奥希替尼组。在标准治疗组中,患者疾病进展后行基因检测,若出现继发T790M突变,允许交叉接受奥希替尼治疗,奥希替尼组治疗至进展。首要终点:PFS(研究者评估,RECIST1.1),次要终点:包括OS、ORR、DCR、DoR等。



    02

    研究结果

    1. 无进展生存期(PFS)2017年9月的ESMO大会上公布,奥希替尼组显著改善了患者的PFS(18.9月 vs 10.2月),较第一代TKI延长8.7个月,并降低了54%的疾病进展或死亡风险。


    总生存期(OS)① 9月28日,ESMO2019大会正式公布FLAURA研究的OS数据,结果显示奥希替尼组OS显示出既有统计学意义又有临床意义的显著改善(38.6月vs 31.8月  HR 0.779  P=0.0462)。② 这一结果是在一代EGFR靶向药组中1/3患者交叉换组接受奥希替尼治疗的情况下取得的,这个比例也是目前所有EGFR-TKI临床研究中接受奥希替尼二线治疗最高的比例,更是显得尤为不易。③此外,数据显示第3年仍然接受一线奥希替尼的患者比例为28%,对照组继续接受一代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%,奥希替尼组是对照组的3倍,意味着一线接受奥希替尼,接近30%的患者PFS超过3年。这也留给我们一个问题:如何辨别出奥希替尼PFS长期获益人群。Dana Farber癌症中心的Dr. Jänne提出:EGFR敏感突变的人群也要分为“高危”和“低危”人群,这样更能选择出一线使用奥希替尼的优势人群。期待后续的前瞻或回顾性临床研究进一步回答这个问题。


    2.特殊人群对于脑转移的患者,奥希替尼组的中位PFS明显优于标准组(15.2m vs 9.6m HR 0.47 P=0.0009),降低53%颅内疾病进展风险。



    3. 安全性奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中所观察到的结果一致。中位暴露时间:奥希替尼: 20.7月,标准治疗: 11.5月;奥希替尼组出现≥3级不良反应的发生率低于1代TKI组,为18%   vs   29%。


    03

    研究结论

    奥希替尼是首个单药一线使用可以使EGFR+NSCLC患者OS达到3年以上的EGFR抑制剂,奠定了奥希替尼作为一线标准用药的基础。


    研究背景


    • EGFR突变是肺癌患者中非常常见的一种基因突变类型,在欧美NSCLC患者中的突变率大约10%~15%,在亚洲NSCLC患者中高达40%~50%

    • IPASS研究让肺癌的临床治疗进入了精准治疗的时代,对于EGFR突变的NSCLC患者EGFR-TKI较化疗明显改善了ORR及PFS
    • 目前有5种TKI被批准用于EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗,奥希替尼用于继发性T790M突变患者;
    • 奥希替尼是第三代,不可逆的口服EGFR-TKI,可有效和选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M突变
    • EGFR-TKI治疗耐药不可避免,一二代TKI经过8-14个月后出现耐药。AURA3研究证实了奥希替尼作作为一二代TKI治疗后出现T790M继发耐药的标准治疗。
    • 治疗策略上除了使用能够克服耐药的新一代EGFR抑制剂外,主要就是优化提高现有EGFR-TKIs的长期疗效,推迟耐药和复发时间,奥希替尼作为第三代EGFR-TKI单药使用,不仅可以为第一代、第二代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)治疗耐药的患者提供最后一道防线,提前到一线用药对比当前标准EGFR-TKI也能为患者带来更长时间的存活,临床价值明显。

    事实上,根据真实世界用药数据及FLAURA研究进展后结局报道的数据,EGFR-TKIs耐药后产生T790M突变并适宜接受奥希替尼二线治疗的晚期NSCLC患者不足1/4。也就是说,奥希替尼作为二线治疗,受益的人群还是十分有限的。将奥希替尼提升到一线用药,给EGFR+晚期NSCLC患者带来比接受第一、二代EGFR-TKI治疗更长的生存获益就更为重要,同时还可以降低脑转移的风险。大约25%的EGFR+晚期NSCLC患者在确诊时就已经发生了脑转移,在确诊两年以后,脑转移患者的比例会增加到40%,这群脑转移患者的中位生存期通常不足8个月。因为奥希替尼相比第一代和第二代EGFR-TKIs具有更强的血脑屏障穿透能力,对合并中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者具有很好的疗效


    讨论

    ①FLAURA研究OS公布有何临床意义?

          一线使用奥希替尼治疗EGFRm+ 的NSCLC患者,其生存数据在统计学上有显著差异,同时具有临床意义。在这项研究中,对照组也取得了有报道以来的EGFR突变患者最长的总生存数据。许多患者在进展后从对照组交叉过来接受了奥希替尼治疗。而且,即使在这种情况下,奥希替尼组的生存时间仍然提高了6.8个月。FLAURA的最终OS分析强化了奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗,尽管长时间暴露,但奥希替尼仍表现出良好且一致的副反应。在此次ESMO数据更新中,奥希替尼组的12个月OS率为89%,而对照组为83%。奥希替尼和厄洛替尼/吉非替尼的24个月OS率分别为74%和59%。在36个月时,奥希替尼组中仍有28%的患者在继续使用奥希替尼,而对照组中只有9%的患者仍在使用厄洛替尼或吉非替尼。FLAURA研究的结果清楚地表明,我们应该首先给予最佳治疗。无论是研究组还是对照组,都有30%的患者在病情恶化后没有得到后续治疗,其中绝大多数是因为死亡。对于这些患者,一线治疗是他们唯一的机会。


           单纯从各个药物一线数据来说,尘埃已经落定,奥希替尼在有效性、副反应等多个方面优于其它TKI。一线使用奥希替尼的研究结果对患者而言是个好消息。如何使总生存获益最大化也是最佳治疗顺序之争的一个重要内容,因为奥希替尼是唯一被批准用于T790M耐药患者二线治疗的TKI。如果将奥希替尼用作一线治疗药物,则在疾病进展时将没有可用的TKI。应该告诉患者奥希替尼具有总生存优势,并且耐受性良好,但是当治疗失败时,我们可能面临更为复杂的耐药机制,再决定后续的治疗策略。最大化无化疗治疗持续时间对许多患者来说很重要,但如果我们想知道最有效的TKIs治疗顺序,我们需要开展专门为此设计的临床研究。
          在FLAURA研究中,疾病进展后,对照组中有31%的患者交叉到了奥希替尼组,占对照组中接受研究后治疗的患者的47%。这与我们在现实世界中的预期相符,因为只有大约50%的患者会发展为T790M突变,并将成为奥希替尼治疗的候选人。这个数据能否从一定程度上提示一线直接用奥希替尼优于一代TKI序贯奥希替尼?我们期待有针对性的临床研究来告诉我们:一线直接用奥希替尼,还是在一代、二代TKI后序贯奥希替尼,哪种方案能获得最长OS、最长无化疗治疗持续时间(TKI治疗时间)。从这个角度来看,尘埃尚未落定。



    ②各亚组之间是否一致?
           从目前公布的OS结果来说,亚裔和L858R这部分人群中是有获益趋势的尽管没有统计学的显著性。也期待后续针对目前国内比较关心的亚裔人群没有显著OS获益这部分人群能有进一步深入分析。


    ③会不会改变临床治疗策略?
           临床工作中并非每位患者都有机会使用T790M。如果采用序贯治疗,只有不到25%的患者将有机会接受奥希替尼治疗。多个真实世界研究也表明了这点。因此,患者可以先用最好的药物,也可以掷骰子,但是掷骰子将失去为三分之二的患者使用奥希替尼治疗的机会。这就是为什么我们认为应该首先服用最好的药物。如果能纳入医保会有更多的患者受益。
           多个研究数据显示,一线使用一代或二代TKI,有大约50%的患者会发展为T790M突变,但在FLUARA研究中,对照组中有31%的患者交叉到了奥希替尼组,提示有大约50%-31%=19%的患者在一线使用吉非替尼/厄洛替尼后没有能用上奥希替尼。这19%的患者没有用上奥希替尼的原因是什么?从进展到死亡真的没时间做基因检测、来不及使用奥希替尼吗?在临床实际工作中,我们在序贯治疗的衔接方面做得怎么样?在患者管理方面,我们还有没有可以提升的空间?能否及时发现病情进展?能否让每一个进展的病人都能及时进行基因检测?能否让每一个发生T790M的患者都能用上奥希替尼?与临床研究数据那几个百分点的提高、一两个月的延长相比较,19%是个不小的数目。我们每一位医生能否通过提升临床管理、加强衔接管理这种更直接的方式使患者获益?让这19%的患者获得治疗的机会?让每一位患者在最合适的时间用上最合适的药物。在Ramalingam教授汇报完FLUARA的研究后,来自Dana Farber的Pasi教授也对其进行了点评,高度评价了Osimertinib在晚期EGFR突变一线治疗临床价值和该研究所取得的巨大成功,一个研究同时达到了多个研究终点并得到最终OS获益,实属难能可贵。

          关于一线使用奥希替尼后耐药的问题。2018年ESMO 公布了FLAURA奥希替尼一线耐药的初步数据。我们更期待有组织和血液配对的耐药数据。虽然有多个真实世界小样本的组织耐药数据分析表明,组织耐药机制的分析跟血液的耐药机制相似的,补充了组织转化的耐药机制的内容。还是期待有大样本组织和血液配对的耐药数据的分析结果。如何能提高奥希替尼有效性?之前有研究表明一代TKI联合化疗PFS及OS 是获益的,可以通过奥希替尼通过联合化疗和抗血管治疗等联合提高疗效,降低肿瘤负荷延缓耐药,或在肿瘤负荷最小时联合局部治疗达到延缓耐药。出现耐药后如果出现C797S点突变,可以用回一代TKI,出现相应的靶点可以尝试奥希替尼联合对应的靶向药物,如奥希替尼联合沃利替尼等,还有一些新的药物(U3-1402 JNJ-372等)也在临床研究探索中。对这些临床研究也是拭目以待。

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