免疫治疗（免疫检查点抑制剂ICIs）在小细胞肺癌领域已经成为热点研究。

免疫治疗相关不良反应（ir AEs）大多较为轻微，如果早期诊断和及时治疗的话, 大部分是完全可逆的，但仍有0.5%~13.0%会是严重的，有时甚至威胁生命。事实上，ir AEs对于一些肿瘤医生来说是相对陌生的。而且，可能是因为有报道称，ir AEs跟抗肿瘤效果相关，有时患者会故意隐瞒或弱化他们的症状，以希望继续维持治疗方案。因此，增强肿瘤医生和患者对ir AEs的认识至关重要。

1.  发生机制

T细胞是抗肿瘤免疫的核心执行者。而在肿瘤的发生发展中，占优势的免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。

如CTLA-4与B7分子，PD-1与其配体PD-L1结合后抑制T细胞的活性，并诱导T细胞凋亡，使T细胞丧失对肿瘤细胞的杀伤作用，导致免疫逃逸。

ICIs的应用则是针对性地阻断免疫检查点信号通路，解除免疫抑制，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

但由于ICIs在肿瘤组织和正常组织之间没有选择性，在抗肿瘤作用的同时也下调了对自身抗原的相关耐受，这种异常的免疫调节导致了ir AEs的发生。

2.  ir AEs的临床表现：

ir AEs可以累及几乎所有器官系统，且可发生在应用免疫疗法的任意时间，根据ir AEs出现时间的不同，分为早发型 (出现时间<2个月) 和迟发型 (出现时间>2个月)，前者常见于皮肤、胃肠道和肝，后者常见于肺、内分泌系统和肾。而严重程度根据常见不良反应评价标准 (CTCAE) 分为1~5级 (1级：轻微的，2级：中度的，3级：严重的，4级：威胁生命的，5级：死亡) 。

一、常见的不良反应：

(1) 皮肤：皮肤症状，比如皮疹、瘙痒和黏膜炎，是ir AEs中最常见的。应用抗CTLA-4单抗47%~68%和抗PD-1单抗，30%~40%的患者会出现不同程度的皮肤反应。特征性的皮疹是分布于躯干和四肢轻微的斑疹或斑丘疹，伴或不伴瘙痒。皮疹大多比较轻微，发生的中位时间是5周。白癜风也很常见，通常在ICIs治疗几个月后出现。严重时需行皮肤活检明确组织学分型。应用抗PD-1/PD-L1单抗的患者更常出现口腔黏膜炎和口干症状。

(2) 胃肠道：腹泻是最常见的，相比于抗PD-1/PD-L1单抗，应用抗CTLA-4单抗的患者腹泻的发生率更高，可达23%~35%，其中当Ipilimumab剂量由3mg/kg增加到10mg/kg时，发生率可增加至41%，而抗PD-1/PD-L1单抗只有2%~19%。结肠炎也很常见，主要影响降结肠，表现为腹痛或黏液脓血便等。偶尔也可见到小肠炎导致的小肠梗阻。不良反应发生的中位时间是7.3周。

(3) 肝脏：约3%~10%的患者可出现肝损害。主要表现为无症状性的转氨酶升高，也有患者伴有发热、乏力和黄疸等。发生的中位时间为7.7周。

(4) 内分泌系统：下垂体炎和甲减最为常见，占10%左右。下垂体炎症状通常是非特异性的（与普通的下垂体疾病不易区分），诊断较为困难。甲减比甲亢常见，有报道称，应用Ipilimumab治疗的患者有大约2%会出现甲减，而应用抗PD-1单抗的患者可达9%。肾上腺功能不全常继发于垂体功能减退，患者表现为低血压、脱水、低钠血症和高钾血症，易发生肾上腺危象（表现为脱水、低血压、低钠高钾、嗜睡、昏迷），该情况与败血症（严重感染）的表现类似。不良反应发生的中位时间是10.4周。

(5) 肺部：主要是以肺炎为表现的免疫介导性肺损伤。有报道称其发生率为1.3%-11.0%，其中高级别 (3-4级) 肺炎的发生率为0.3%-2%，不良反应发生的中位时间是8.9周。先前接受过胸部放疗的患者感染风险会增加。跟其他ir AEs一样，这些表现是非特异性的。

二、少见的不良反应:

(1) 肾脏：ICIs可以导致急性肾损害，表现与其他药物引起的肾小管间质性肾炎类似，表现为尿量改变、疲乏无力、关节疼痛等非特异性症状。汇总分析显示, 肾炎的发病率均<1%，不良反应发生的中位时间是15.1周。一项研究表明, 免疫性肾损伤在常规治疗后大部分可以改善，但也有近1/3的患者需要透析治疗。

(2) 胰腺：胰腺损伤大多仅表现为血淀粉酶及脂肪酶的升高，机制目前尚不明确，并不满足胰腺炎的诊断标准。指标升高但无症状时不需要治疗。

(3) 其他器官：眼部的常见表现包括巩膜外层炎、结膜炎和葡萄膜炎等。这些不良反应在应用Ipilimumab的患者中的发生率较高, 但不会超过1%。

免疫治疗神经系统的并发症包括可逆性脑后部白质病变综合征、格兰巴利综合征（一种自身免疫性神经炎）、重症肌无力、横贯性脊髓炎等。

血液系统相关疾病有自身免疫性贫血、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症和获得性甲型血友病等。

心脏毒性：Ipilimumab、Pembrolizumab及Nivolumab导致心脏毒性的发生率<1%, 但其临床表现多样, 包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能损害。与Nivolumab单一用药 (0.06%) 相比, Ipilimumab与Nivolumab联合应用所致心脏毒性的发生率更高 (0.27%) 。心脏毒性的临床症状出现较早, 可在用药开始后10 d~32周出现。虽然心脏毒性的发生率低，但预后较差，死亡率高，需及时发现并给予大剂量类固醇激素治疗，必要时加用其他免疫抑制药物。

小结：

免疫检查点抑制剂已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤中表现出显著的疗效，越来越多的患者从中获益，可以预想这些药物将会应用于其他肿瘤的治疗。但同时ir AEs也不容忽视，它们与传统疗法的不良反应机制完全不同，表现隐匿且不固定。因此，临床医生应当充分意识到免疫治疗药物相关不良反应的多样性和严重性，提高早期诊断和治疗的能力，注意用药细节，使这类药物更好地发挥作用，为患者带来更多的临床获益。

校对：小全  2019年10月24日

整理自：冀寿健,徐建明.免疫检查点抑制剂相关不良反应的研究进展[J].中国肿瘤临床与康复, 2018, 25(07): 894-896.

[1]De Velasco G, Je Y, BosséD, et al.Comprehensive meta-analysis of key immune-related adverse events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients[J].Cancer Immunol Res, 2017, 5:312-318.

[2]Davies M, Duffield EA.Safety of checkpoint inhibitors for cancer treatment:strategies for patient monitoring and management of immune-mediated adverse events[J].Immunotargets Ther, 2017, 6:51-71.

[3]Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al.Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities:a collaborative position paper[J].Ann Oncol, 2016, 27:559-574.

[4]Teply BA, Lipson EJ.Identification and management of toxicities from immune checkpoint-blocking drugs[J].Oncology (Williston Park) , 2014, 28:30-38.

[5]Hayden EC.Antibody alarm call rouses immune response to cancer[J].Nature, 2012, 486:16.

[6]Kumar V, Chaudhary N, Garg M, et al.Current diagnosis and management of immune related adverse events (ir AEs) induced by immune checkpoint inhibitor therapy[J].Front Pharmacol, 2017, 8:49.

[7]Postow MA.Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2015, 35:76-83.

[8]Marrone KA, Ying W, Naidoo J.Immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitors[J].Clin Pharmacol Ther, 2016, 100:242-251.

[9]Hofmann L, Forschner A, Loquai C, et al.Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1therapy[J].Eur J Cancer, 2016, 60:190-209.

[10]Weber JS.Practical management of immune-related adverse events from immune checkpoint protein antibodies for the oncologist[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2012, 32:174-177.

[11]Villadolid J, Amin A.Immune checkpoint inhibitors in clinical practice:update on management of immune-related toxicities[J].Transl Lung Cancer Res, 2015, 4:560-575.

[12]Abdel-Rahman O, Fouad M.Risk of pneumonitis in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors:a meta-analysis[J].Ther Adv Respir Dis, 2016, 10:183-193.

[13]Khoja L, Day D, Chen TW, et al.Tumor-and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors:a systematic review[J].Ann Oncol, 2017, 28:2377-2385.

[14]Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, et al.Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors[J].Kidney Int, 2016, 90:638-647.

[15] Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al.Classification of acute pancreatitis--2012:revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J].Gut, 2013, 62:102-111.

[16]Minor DR, Chin K, Kashani-Sabet M.Infliximab in the treatment of anti-CTLA4 antibody (ipilimumab) induced immune-related colitis[J].Cancer Biother Radiopharm, 2009, 24:321-325.

[17]Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD.Immune checkpoint blockade in cancer therapy[J].J Clin Oncol, 2015, 33:1974-1982.