为什么肿瘤细胞会耐药？

2019-12-12

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作者: 健康全记录

什么是肿瘤耐药？

肿瘤的耐药顾名思义就是肿瘤细胞能够耐受药物了，药物都奈它不何。肿瘤耐药分为原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药就是药物对肿瘤细胞本来就无效，而获得性耐药是肿瘤细胞在刚开始用药时有效，但随着时间推移，肿瘤慢慢获得了耐药的特性，原来有效的药物也不能抑制肿瘤了。

为什么会耐药？

1、原发耐药基因的存在

常见原发稀少基因突变耐药或者抑癌基因突变的表达高并和原来的EGFR突变（如19、21突变）共存，譬如：TP53、KRAS、PI3K、HER2、BRAF、Cmet等。

患者在实际治疗中可能因为EGFR敏感突变丰度低（含量低）、检测靶点少（如只测了EGFR）未发现原发耐药基因存在等原因导致靶向药效果差、1-4个月迅速耐药。

2、目标分子发生变化（结构改变、变少、变多）

（1）目标分子的改变：肿瘤细胞放弃了常规靶点分子，而换成结构相似的分子，这种新的分子不与原来有效的药物发生作用，即没有效果。

举例说，肿瘤细胞的靶点本来对第一代EGFR-TKI敏感，随着治疗进行，肿瘤换了一种类似的靶点：EGFR T790M，这样就对原有的药物不敏感了。

（2）目标分子的消失：治疗靶点在治疗过程消失，简单说就是药物抓着肿瘤的弱点来打，结果肿瘤细胞把这个弱点给扔掉不要了，药物无从下手。

举例说，奥希替尼对含有EGFR T790M的患者有效，随着治疗的进行，T790M越来越少，含有EGFR T790M肿瘤细胞的日子越来越不好过，而那些没有T790M的肿瘤细胞反而不受影响，成为T790M阴性的肿瘤细胞主流。

（3）基因扩增：肿瘤依赖靶点分子来促进生长，而有效的靶向药抑制了靶点，肿瘤细胞通过基因突变，把这个靶点分子的基因重复多几遍，产生数量更多的靶点分子，这样原来剂量的靶向药也不能完全抑制肿瘤细胞的生长了。

3、旁路激活

目标分子的变化指的是同一条通路，如EGFR通路的变化情况，旁路激活指的是肿瘤直接放弃原来生长所依赖的通路，选择另一条通路来促进生长。例如MET和HER2扩增就是一代和三代EGFR TKIs重要的耐药机制。

4、细胞表型转变

肿瘤通过更彻底的改变来应对药物，肺癌的组织学类型都发生改变，癌细胞中会出现间质样的标志物（上皮-间质转化）或小细胞肺癌样的状态（肿瘤细胞类型转变）。

例如，非小细胞肺癌患者在第一代和第三代 EGFR-TKIs 治疗后都可能出现小细胞肺癌转化，小细胞转化在第一代EGFR-TKIs耐药机制中占11%。对于TKI耐药的患者，除了基因检测，还需要重视组织活检，以明确是否祖师学类型的转变。

耐药发生的关键是什么？

从上面的各种耐药机制中，我们可以了解，肿瘤是一个具有异质性的细胞团，即里面可能含有很多种类型的肿瘤细胞，而且随着时间推移，可能逐渐改变类型、数量和比例。

因此，给我们两个提示，第一，动态监测的重要性，只有知道目前肿瘤是什么情况，才能进行合理有效的治疗，而以前的检查结果不一定能很好地指导现在的治疗。

第二，为了应对肿瘤的异质性，联合用药也是一个探索中的方向，希望及时地覆盖住肿瘤每个可以逃窜的方向。

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