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    肺癌指南推荐检测基因及临床意义(2019年度)

    2019-05-20

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    基因

    基因介绍

    临床意义

    对应药物

    EGFR

    GFR是酪氨酸激酶受体ErbB家族的主要成员。EGFR由胞外配体结合域、α-螺旋跨膜域、胞内酪氨酸激酶结构域及包含的自身磷酸化位点的羧基终端区域所构成。

    EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要通过竞争性结合受体ATP,抑制EGFR胞内酪氨酸激酶的去磷化过程,从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭,在亚裔NSCLC突变频率为50%60%

    吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼

    ALK

    ALK是胰岛素样受体酪氨酸激酶家族(RTK)成员,ALK基因重排是NSCLC的肿瘤驱动基因,其中棘皮动物微管相关类蛋白4EML4)与ALK的融合基因是其最常见的类型

    3%~7%NSCLC患者中存在ALK基因重排,且以年轻、不吸烟或少量吸烟的肺腺癌患者为主。

    克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼

    ROS1

    ROS1为胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。ROS1基因重排最早在胶质母细胞瘤中被发现,位于6号染色体上。近年来,ROS1融合基因被认为是非小细胞肺癌的驱动基因。

    ROS1重排现象常见于年轻、从未吸烟或轻度吸烟的肺癌患者,此外ROS1重排通常不与其他致癌驱动基因突变同时发生。在肿瘤患者中,ROS1重排可能与下游信号通路激活及恶性肿瘤形成相关。

    克唑替尼、色瑞替尼

    MET

    MET基因编码肝细胞生长因子受体(c-Met),属于酪氨酸激酶,在肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等组织中均呈现扩增。在对EGFR靶向药物治疗产生抗药性的肺癌、胃癌等肿瘤患者中,MET基因的扩增为其耐药机制之一。

    c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%,在肺鳞状细胞癌的频率为1%C-MET如果扩增倍数较高(MET:CEP7比例大于5)可能对MET抑制剂有较好的响应率;MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变,14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%,患者使用克唑替尼可以获益。

    克唑替尼

    KRAS

    KRAS基因编码一种膜结合型蛋白,定位于细胞膜内侧;同时位于EGFR信号通路上,参与肿瘤的发生发展。正常情况下KRAS蛋白和GDP结合呈失活状态,当细胞外的生长分化因子传导信号至KRAS蛋白时,使KRAS蛋白与GTP结合成为激活状态,信号系统开放。

    KRAS基因的激活突变主要发生在121361位氨基酸突变(p.G12p.G13p.Q61),与西妥昔单抗、帕尼单抗及EGFR-TKIs的耐药性有关;

    __

    BRAF

    BRAF基因编码MAPK通路中的丝苏氨酸蛋白激酶,该酶将信号从KRAS转导至MEK1MEK2,从而参与调控细胞内多种生物学事件。

    BRAF突变以V600E最常见,约1%~2%肺腺癌患者中可检测到BRAF基因突变。

    达拉非尼+曲美替尼
      威罗菲尼

    HER2

    ERBB2(又名HER2)是具有受体酪氨酸激酶(RTKs)活性的跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(EGFR)家族,又称表皮生长因子受体2(HER2)。当ERBB2基因扩增和蛋白过表达时,可不需配体激活,直接诱导ERBB2形成同源二聚体或异源二聚体,活化受体酪氨酸激酶,激活下游信号通路,促进肿瘤细胞的增殖和侵袭转移。

    HER2基因水平的扩增频率约为10%HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%,主要突变形式是20外显子插入突变,女性、非吸烟患者较为常见

    TDM1

    RET

    RET基因编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体,属于钙粘素家族成员,主要行使传递细胞生长和分化信号,参与细胞增殖、细胞迁移和细胞分化的调控功能

    1.3%的肺癌患者中检测到RET基因融合,尤其是肺腺癌患者

    凡德他尼、卡博替尼

    NTRK1/2/3

    NTRK家族有3个成员:NTRK1/2/3。其表达的相应蛋白叫TRKA/B/CNTRK基因的融合促进了肿瘤的形成,NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员(NTRK1NTRK2NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应,驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长

    201811月,FDA批准larotrectinib(Vitrakvi)治疗携带NTRK基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤;NTRK1NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%

    拉罗替尼(LOX-101

    TMB

    肿瘤突变负荷,其定义为肿瘤基因组中平均1Mb(100万个碱基)范围内所含体细胞突变的数量,单位为(个突变/Mb)

    近几年肺癌、肠癌和黑色素瘤的多项免疫药物临床研究显示,TMB高的肿瘤患者响应率更好或临床收益更大(Carboneetal.,2017)2018ACCR会议公布了一项III期临床前瞻性研究数据:Nivolumab联合Ipilimumab治疗NSCLC,高TMB患者中客观响应率(ORR)45.3%,中位无进展生存期(mPFS)7.2个月,而低TMB患者ORR26.9%mPFS仅为5.5个月(Hellmannetal.,2018)

    纳武单抗
      依匹单抗

    【参考文献】

    世和基因资料 2019


    作者:广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

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