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    ALK通路研究进展2019年盘点

    2020-01-10

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    作者: 健康全记录

    钻石突变ALK过去1年内获得了不少进展,似乎ALK重排阳性肺癌距离慢性病已经近在咫尺。


    01

    一线治疗



    1. ALEX研结果更新

    今年3月在胸科肿瘤杂志(JTO)上更新了ALEX研究的结果,阿来替尼组对比克唑替尼的PFS(34.8个月 vs 10.9个月),疾病进展风险降低43%。脑转移患者,阿来替尼对比克唑替尼的PFS分别为27.7个月 vs 7.4个月。今年5月,我国学者的研究结果也与之相似,PFS分别为未达到和11.1个月,两组ORR分别为 91%和77%。


    2. PS评分较差患者

    一项小样本的前瞻性研究分析了18例PS评分2-4的患者,有6例PS评分超过3分,接受阿来替尼治疗后,中位PFS为16.2个月(95%CI:7.1-30.8),中位生存时间(MST)为30.3个月(95%CI:11.5-未达到),3年OS率43.8%(95%CI:20.8%-64.7%)。研究未发现脑转移影响疗效(17.5 vs 16.2个月,P=0.886)。阿来替尼对于PS评分较差的患者也能获得较好疗效。


    3. 布加替尼对比克唑替尼

    布加替尼是一款二代的ALK-TKI,在ALTA-1L研究中,布加替尼与克唑替尼的ORR分别为71%、60%,颅内78%、29%,12个月PFS率分别为67%和43%。今年欧洲肿瘤内科学年会ESMO更新了数据,两组中位PFS分别为24.0个月 vs 11.0个月(HR=0.49,95%CI:0.35-0.68,P<0.0001)。


    4. 色瑞替尼ASCEND-4研究

    750mg/日的色瑞替尼可为患者带来16.6个月的PFS,化疗8.1个月。但该药3度及以上不良反应发生率高达78%。今年ASCEND-8研究中,450mg随餐服用与750mg餐后服用取得一致疗效,且不良反应更低,为色瑞替尼的安全用药提供依据。


    02

    二线治疗



    1. 恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后患者

    10月柳叶刀呼吸病学杂志上,公布恩沙替尼的II期临床研究,治疗克唑替尼耐药的160例患者的疗效与安全性,ORR为52%(95%CI:43%-60%),DCR为93%,颅内ORR为70%,EML4融合(41/70)和非EML4融合(2/5)患者的ORR分别为59%和40%。中位PFS为9.6个月,中位OS尚不成熟,3度及以上不良反应发生率为22%。疗效较好且有良好安全性。


    2. 布加替尼治疗克唑替尼耐药患者

    胸科肿瘤杂志更新了研究数据,90mg与180mg组的ORR分别为46%和56%,PFS分别为9.2和16.7个月,中位OS分别为29.5个月和34.1个月,颅内ORR分别为50%和67%,颅内缓解持续时间分别为9.4个月和16.6个月,颅内PFS时间分别为12.8个月和18.4个月,布加替尼疗效仍良好。对于至少接受过3种不同治疗的患者,74.5%存在脑转移,布加替尼仍然体现了一定疗效,患者ORR为50.0%,DCR为78.2%,PFS为6.6个月,从布加替尼开始治疗的OS为17.2个月,从诊断开始的OS为75.3个月。


    3. 三线及以后用阿来替尼

    今年世界肺癌大会WCLC上公布了III期ALUR研究结果,对于接受过克唑替尼耐药或不耐受,且至少接受过1种含铂化疗患者,阿来替尼组中位PFS为10.9个月,优于化疗组的1.4个月,阿来替尼将疾病进展风险降低80%,化疗组进展后有86.5%患者交叉进入阿来替尼组,两组OS分别为27.8个月和未达到,差异无统计学意义。


    4. 关于药物选择的优化

    今年世界肺癌大会上,一项日本的多中心研大型回顾性研究指出,序贯组(一线克唑替尼,进展后阿来替尼)对比一线阿来替尼组治疗失败时间分别为34.4个月和27.2个月,但两组间的OS无差异(88.4个月 vs 未达到),但如果包括了一线克唑替尼,后线其他二、三代药物的患者数据,则OS较差(53.6个月 vs 未达到,HR=1.8121,95%CI:1.372-2.415,P<0.0001)。提示我们,克唑替尼序贯阿来替尼较一线阿来替尼有更好的TTF,但OS无差异。如果克唑替尼序贯其他二、三代药物,与一线阿来替尼比,OS更差。


    03

    无靶点的后线治疗



    ALK-TKI疗效好,但无靶向药用时,就要回归传统化疗。近期胸科肿瘤杂志上,一项多中心、回顾性分析发现,培美曲塞联合铂类化疗ORR为29.7%(11/37),中位治疗持续时间为6.4个月,中位PFS为4.3个月。根据既往研究ALK重排患者选择培美曲塞联合铂类化疗方案比其他化疗方案效果更好。


    小结与展望

    目前ALK患者全程管理并不精准,尤其是后线治疗。在EGFR中,后线是否用靶向治疗要考虑基因突变状态(如T790M、MET扩增等),而ALK通路常在不明耐药机制下,就开始二、三代治疗,可能不能覆盖克唑替尼所有耐药机制,导致部分治疗无效。没有实现精准化的原因很大程度上是由于克唑替尼耐药机制多达20多种,但每种比例不超过15%,人群很少,很难对某一耐药机制开展研究。(与EGFR不同,T790M占一半以上的耐药突变)。


    液体活检技术在ALK患者中的应用还未发展成熟,在EGFR突变患者中已经相对成熟,应用于临床。


    ALK-TKI的排兵布阵的问题还需要更多循证医学证据来支持。


    来源:ioncology 

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