2020-02-29
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癌症的发生
肿瘤学的英文是Oncology,在古希腊语中意思是螃蟹,意味着肿瘤在人体内像螃蟹一样横行霸道,向各个方向蔓延,那么这个坏螃蟹最初的怎么产生的呢?
大部分正常的细胞往往进入成年后就不分裂了,除了部分细胞,如毛囊细胞、生殖细胞、骨髓干细胞、消化道细胞、表皮细胞等,以及某些状况下修复损伤的细胞。
癌症有个明显的特点:不受限制地分裂,正常细胞的分裂是受限制的,从干细胞到某一特定细胞,分裂的次数大约为56次,而癌细胞可以大大地超越这个限度。
一位美国宫颈癌患者名叫Hela,她于1951年去世后,癌细胞还被保留并继续培养,用作科学研究,现在已经培养出5000万吨,体积相当于100多幢纽约帝国大厦,从中我们足以了解癌细胞的分裂能力。
电子显微镜下的Hela细胞,来源:生物探索
癌症是基因疾病:
第一方面是癌症基因的作用:
虽然它叫做癌症基因,但是其实是一种与细胞生长有关的基因,正常细胞的分裂与增殖也需要用到它。但是正常细胞内,癌症基因只有在需要的时候才会被启动,发挥作用,而癌细胞内的癌症基因被异常激活,则持续地发挥作用,促进细胞分裂与增殖。
第二方面是癌症抑制基因的缺陷:
正常细胞中有一种检查机制,就是发现细胞发生了异常的变化,且无法修复,就会主动地结束自己的生命,避免以后的大问题,而如果细胞的检查机制已经丢失了,出现无法逆转的异常也不结束生命,结果这个异常就可能随着细胞分裂而遗传下去。
第三方面是机体的肿瘤细胞逃过了免疫细胞的检查与监视:
在健康的人体中,也有可能产生少量具有癌症潜质的异常细胞,但是只要免疫系统能通过识别这些细胞异常的表面特征,就能把它们杀灭,不会发生癌症。但是当机体的免疫力由于多种原因减弱后,异常细胞就不能被及时清除,与免疫细胞处于一个平衡的状态,随着异常细胞的进化,它会隐藏自己的表面特征,使得自己更不容易被免疫细胞发现与杀灭,还可能使用各种机制来抑制免疫细胞发挥作用。
以上3个方面总结起来就是无限分裂、免疫逃逸。
再往细看
2
刚刚看到在基因发生上,至少两方面的因素导致肺癌的发生,那么基因层面上发生了什么呢?
用前面的比喻,基因就像细胞生命活动的曲谱,细胞分裂的时候,基因的谱子也会被复制一份。
细胞的分裂是一个有序的过程,开始复制时,癌症基因启动,基因的谱子会严密、工整地抄写,传给下一个细胞,随后专门的“编辑——癌症抑制基因”审核乐谱,及时发现错误,就会立即把错的音符改回正确,如果觉得这个错误很难修复就干脆命令这个细胞自我牺牲。
在机体中,抄写错误的几率很低,人体发生某个细胞发生突变大概百万分之一(10^-7),任一个突变致癌的概率不大(不一定发生在癌基因上),综合人体有1千兆(10^14)个细胞计算,可能概率还挺高,但庆幸的是,发生一次突变也不一定发生癌症,通常需要几个。研究发现癌症中平均发生的突变有1-10个,不同的癌症有所不同,如约4个突变导致肝癌、10个导致结直肠癌。人体发生3个突变的概率才是百万分之一(10^-7)或更小,看上去像买彩票中奖,而且还有错误检查机制,为什么总人群的肺癌发生率能达到将近十万分之50(百万分之500)呢?
由于不良生活习惯,例如烟草中的化学物质,使得基因伤痕累累,受伤就要基因的修复和细胞分裂补充,这样的话,就相当于要抄很多遍乐谱了,再耐心的抄写工都有可能犯很多错,为了超负荷完成修复任务,编辑也无法发现所有错误,基因突变就此产生,并传递下去。有些基因突变还4两拨千金,发生一个突变后,整个基因组的不稳定都增加,突变率增高。
这些基因突变中,往往有一个主要的基因突变,叫做驱动基因,就像一群小混混里的老大,如果没有老大,一群小混混就回混乱不堪,没有目标。老大没有小混混也势单力薄。
癌症的发生是一个接一个的基因突变造成的,机体还有免疫系统的封锁线,癌症给了我们很多时间和机会,往往从第一个突变到癌症发生,经历了几十年,我们要远离明确的致癌因素,别让基因突变一个接一个地发生。
从单个细胞出现错误发展成癌症需要数十年,图片来源:美中嘉和
3
抄写次数
我们知道年龄几乎是所有癌症共同的危险因素(除了儿童和青少年肿瘤),原因是随着时间的积累,细胞复制的次数增加,出错的机会也在增加,1个细胞基因抄写2遍不犯错很容易,但是多个细胞抄写几十遍,1个都不犯错就不容易了。
随着年龄的增加,基因突变也逐渐积累起来,最终这些基因共同作用,表现出癌细胞的生物学特征,发生癌症。期间免疫力也会缓慢下降,加上各种不良的生活方式,癌症发生势不可挡。
各种肿瘤的危险因素都是通过使细胞发生基因突变来发挥作用的。从大的角度看,就是致癌因素损伤基因,“编辑”修复基因,无法修复的就让细胞凋亡,细胞分裂去补充死掉的细胞,细胞通过分裂来补充就需要抄写很多遍基因,抄写出错的机会大大增加。
这样长此以往,就积累了很多发生错误的细胞,它们既没有被修复,也永远不凋亡,带着已有的基因突变继续狂奔,积累更多的突变。所以我们说一些30岁年轻人的肺就像70岁一样,也是有道理的,因为他肺里的细胞受到损伤,不断地通过细胞分裂来补充和修复,基因抄写的次数已经和70岁不吸烟老人一样了。
警告:本手册仅作为科普资料,不作为医疗决策依据!
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参考文献
[1] Brittany C. , Nicholas L., David F., et al. Comprehensive Analysis of Hypermutation in Human Cancer.[J]. Cell,2017,171(5).
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