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    肺大细胞神经内分泌癌

    2019-04-10

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    肺癌大细胞神经内分泌癌(LCNEC) 。


    【流行病学】

    LCNEC与重度吸烟男性人群密切相关。

    LCNEC多见于男性,中位年龄62岁(33~87)岁。

    基本上所有病人都是吸烟 者,大多数均有超过40包/年的吸咽史 。

    肺 LCNEC 非常罕见,一系列术后回顾性研究发现肺 LCNEC 发病率为 2.1-3.5%。


    【临床表现】

    LCNEC 患者常常缺乏特异性症状,如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见;有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。

    在LCNEC患者中,很少见异位激素产生,副肿瘤综合征也非常少见。

    在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移(60%-80%)和远处转移(40%)。


    【影像诊断】

    LCNEC 的诊断可建议行胸部 X 片和 CT 检查,传统的影像学检测无特异性表现。影像学上 LCNEC 常为外周浸润性病灶、边界不规则、10% 有非特异性钙化。

    CT表现肿块多发生于周围肺野,且肿瘤直径较大,肿瘤可见切迹,但很少发生芒刺样改变,胸膜内陷与血管收束的阴影,多数可伴有肿瘤内坏死灶,但很少伴有空洞形成与末梢部位肺不张;纵隔淋巴结转移率较高,向周围邻近脏器的浸润趋势较显著,可见发生于气肿性肺囊胞壁的肿瘤。大约2/3的LCNEC是外周型的,其余为中央型,其大小从0.7~9cm,平均为4cm,通常为界限较清的结节,切面棕褐色或红色,有坏死。

    LCNEC 常表达生长激素抑制素受体(SSTR),SSTR2 型达 68%。SSTR 闪烁扫描法成像检查技术已用于它的诊断。111In 标志的奥曲肽(OctreoScan)与 SSTR2、SSTR3、SSTR5 具有高度亲和力,特别是 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 与 SSTR2、SSTR5 的结合。

    这些成像技术虽早已提出应用于 LCNEC 的术前分期和术后随访,但是在临床实践的使用仍然缺乏证据支持,正如 F18DG-PET 成像的运用目前也仍存在争议。事实上,对于神经内分泌肿瘤转移病灶的检测(尤其是纵隔转移灶),FDG-PET 成像检查的作用仅比 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 灵敏度略小。


    【细胞学、组织学和分子生物学诊断】

    肺神经内分泌肿瘤是一种起源于肺和支气管上皮内分泌细胞的肿瘤,占原发性肺癌的 20%;其中,肺 LCNEC 占 3%。

    肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种生物学上高度异质性的肿瘤,二代测序后,根据基因突变表型的不同可被分为不同的亚型:小细胞肺癌(SCLC)样亚型、非小细胞肺癌(NSCLC,主要是腺癌)样亚型以及极少数高增殖性类癌样亚型。对LCNEC 各亚型的认识可能有利于患者的分类和管理[Rekhtman N,2016]。

    研究者自MSK-IMPACT 平台中入组45 份LCNEC 肿瘤组织与正常组织配对的样本,对它们的241 个癌基因进行二代测序,并全面分析其组织学、免疫组化及临床特征。他们将这些基因数据与MSK-IMPACT 中242 个其他组织学类型肺癌的基因数据进行了对比分析。结果显示,LCNEC 常见的突变基因为TP53(78%)、RB1(38%)、STK11(33%)、KEAP1(31%) 和KRAS(22%)等。根据基因突变表型,LCNEC 可被分成2 个主要亚型和1个次要亚型。其中包括:SCLC 样亚型(18 例),其特征为TP53 和RB1的共同突变/ 缺失,以及包括MYCL扩增的SCLC 型改变等;NSCLC 样亚型(25 例),其特征为缺乏TP53 联合RB1 的共同突变以及几乎总是含有类似NSCLC 的基因突变(STK11、KRAS、KEAP1);类癌样亚型(2 例),其特征为MEN1 突变及低突变负荷。此外,SCLC 样和NSCLC 样亚型之间存在以下临床病理的差异:SCLC 样肿瘤比NSCLC 样肿瘤的增殖活性更高(P < 0.0001);NSCLC样肿瘤特有的腺癌型分化标志物表达(P=0.005) 等。NSCLC 样亚型LCNEC 在表现出与肺腺癌高度相似的同时,也具有独特的基因改变,如神经内分泌分化的关键调节因子NOTCH 家族的突变更为频繁(28%)。

    LCNEC指组织学上大细胞癌呈现神经内分泌性肿瘤的形态特征,其分化低、恶性高,生物学行为介于不典型类癌和小细胞癌之间。分子生物学特性归类为 III 级(高分化)神经内分泌 LCC,属神经内分泌肺癌的一种。

    肉眼: LCNEC多为单结节肿块,边界清楚,可为中央型和周围型,瘤体最大直径为1.3-8cm,平均3.0cm。切面肿瘤呈红褐色、灰白色或灰黄色,多伴有灶性出血和坏死。

    镜下:瘤细胞均匀广泛分布,并呈现神经内分泌肿瘤的结构特征。瘤细胞较大,呈多角形,核/浆比例较低,胞质较丰富,含嗜酸性颗粒,核染色质细或粗,可见小核仁或不见核仁。核分裂像多见。易见大片坏死。瘤组织间质成分稀少,主要为薄壁的血管和纤维结缔组织。

    与一般的大细胞癌一样,LCNEC癌细胞间可见微腺腔(腺样分化)和桥粒结构(鳞状上皮分化)。若大细胞神经内分泌癌伴有小细胞癌成分,则归为复合性小细胞癌类型。

    LCNEC组织学诊断标准:

    (1)分化差,高度恶性,光镜下呈现器官样、栅栏样、小梁样或菊形团状改变;

    (2)肿瘤细胞呈大多角形,核浆比值低,核染色质粗或呈泡状,常见核仁;

    (3)核分裂指数高(≥10/10HPF),每十个高倍镜视野平均有60个核分裂,有时甚至超过100个;

    (4)肿瘤坏死较多;

    (5)免疫组化:对上皮性标记抗体均呈阳性,神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CEA、角蛋白均表达阳性,嗜铬粒蛋白(CHG-A)、Leu-7、突触素、蛙皮素部分表达阳性,电镜下见神经内分泌颗粒特征。


    【鉴别诊断】

    LCNEC需要和分化差的腺癌、鳞癌、肉瘤、淋巴瘤和恶性黑色素瘤相鉴别。

    必须与不典型类癌、小细胞癌、大细胞癌和有神经内分泌分化的大细胞癌(LCC-NE)鉴别,有丝分裂计数是鉴别AC和LCNEC最重要的指标之一,区分LCNEC和SCC,需要考虑多项组织学特征,而不是某单项指标。

    大细胞癌可以分成光镜、免疫组化和/或电镜下有神经内分泌特征的大细胞癌(LCNEC)、光镜或特殊检查下无神经内分泌特征的大细胞癌以及特殊检查下有神经内分泌特征的大细胞癌(LCC-NE)。

    有关LCNEC临床病理的进一步分型有待更大组病例的分析,期望这可以进一步明确LCNEC较AC、大细胞癌、有神经内分泌分化的大细胞癌(LCC-NE)和SCC之间,生存期及对治疗的反应的不同。


    【分期】

    国际肺癌研究协会(IASLC)建议应用肿瘤 TNM 分期来预测神经内分泌肿瘤生存及预后。


    【治疗】

    至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的标准治疗方案。由于其发病非常罕见,以致相关临床随机试验 (RCT) 难以开展。即使晚期采用综合治疗手段、I 期肺 LCNEC 患者手术后复发率依然高,5 年总生存率(OS)较差。

    早期肺 LCNEC 患者目前的标准治疗是根治性手术。尽管最佳化疗方案还未确定,但 I 期肺 LCNEC 术后继续辅助化疗预后生存可获益。含铂方案新辅助化疗对潜在可切除肿瘤不失为一个可行措施。最近 Rossi 等回顾性研究虽然证实(顺铂和依托泊苷)EP 化疗 LCNEC 有效,但证据等级较低。

    通过观察两者临床表现和一些基因相关研究发现 LCNEC 酷似 SCLC。而 Filosso 等报道初步研究数据表明奥曲肽可辅助治疗肺 LCNEC。HGNEC 根治性切除术后辅助伊立替康加顺铂(IP)方案化疗确实可行,目前日本正开展了一项同类患者术后辅助 EP 化疗效果对比的 III 期临床随机试验研究。

    一项关于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含铂方案辅助化疗的 RR 为 50%,可见,或许 NSCLC 样的一线化疗方案对肺 LCNEC 的疗效不会明显劣于 SCLC 样化疗方案。一些报道显示含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 EGFR 突变活性,这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗可能有效。但这些纯 LCNEC 存在 EGFR 突变活性则更加极为罕见。预防性颅脑照射治疗 SCLC 有效,然而在 LCNEC 的应用可成为未来的一个研究方向。

    1. 外科治疗

    可手术切除(TNM 分期为 I 和 II 期)患者应首选手术治疗,这也是肺 LCNEC 获得确诊的主要手段。但是大多数肺 LCNEC 患者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除术是首选,在采样纵隔淋巴结切除术后病理证实无淋巴结转移患者手术可改善预后。

    Grand 等进行了一项肺 LCNEC 与 LCC 比较的回顾性研究,结果显示两者的手术方式 (段切除术、肺叶或全肺切除术) 和 OS 无显著差异,然而他们发现肺 LCNEC 比纯 LCNEC 更容易发生脏层胸膜浸润。

    Mazières 等报道 18 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手术治疗后,继续辅助放疗,1 年存活率是 27%,与淋巴结转移状态无关。Zacharias 等认为肺 LCNEC 患者行扩大的完整解剖性切除 + 系统性淋巴结清扫或有益预后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治疗,因此优化围手术期治疗也可能改善预后。

    2. 辅助治疗

    所有(I–III 期)可外科切除的肺 LCNEC 仍应选择手术治疗,而围手术期的新辅助治疗或术后辅助化疗是防止肿瘤复发有效手段。144 例 I 期术前或术后化疗肺 LCNEC 患者回顾性分析证实预后更好,虽然该结果无统计学意义,这表明辅助治疗在早期诊断的肺 LCNEC 中应用前景被看好。

    意大利多伦多大学的,Pier Luigi Filosso教授等人开展例一项研究,用以评估辅助化疗对手术切除LCNECs的疗效。 

    该回顾性研究纳入全球17个中心1992年至2012年间手术切除的LCNEC患者。通过Kaplan-Meier法评估手术切除患者的总生存期(OS)。基于以下特征:年龄、性别、恶性肿瘤病史、ECOG评分(ECOG-PS)、TNM分期和手术时间段进行倾向性分析(PS)。使用Cox回归模型比较ACT或非ACT的原始,PS-校正和多因素校正后的OS。 

    234例患者进行最终分析:67(29%)例患者接受术后化疗。中位随访(FU)时间为38个月,FU完整性为88%。研究结束时,133例患者死亡,ACT组36例。接受ACT治疗的患者生存率略差(3年OS 47% vs 51%,图1)。PS-校正分析表明没有证据表明ACT可使患者OS获益。多变量Cox模型敏感性分析显示类似的结果。年龄和TNM分期为晚期是重要预测因子。 

    该研究结果是最大的LCNECs系列报道之一,没有证据明显的ACT影响患者生存率。然而,该研究还需要进一步的前瞻性临床试验予以证实。 该研究并未给出辅助化疗的治疗方案,是否不同的化疗方案影响LCNECs患者术后的OS并不明确。

    2017 ASCO(Abstract 8529,The role of adjuvant therapy in the management of resected large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: an NCDB analysis)报道的NCDB数据的分析,病例数大,显示辅助化疗可以获益。

     
     

    来自美国堪萨斯城密苏里大学肿瘤科的Janakiraman Subramanian教授等完成了该项研究,旨在评估全身化疗对接受手术切除治疗I期LCNEC的预后影响,文章最近发表于J Thorac Oncol杂志[Kujtan L, 2018]。 

    该研究纳入2004至2013年间、共1232例接受手术治疗、经病理证实为I期LCNEC患者。通过Kaplan-Meier法比较手术组和手术+化疗组患者的总生存率(OS)预后差异,并使用多变量Cox模型分析和倾向得分匹配(PSM)分析进行比较。 结果如下,其中手术组患者957例(77.7%),手术+化疗组患者275例(22.3%)。手术+化疗组患者的5年OS为64.5%,较手术组患者的5年OS(为48.4%)显著提高,HR=0.54,95%置信区间CI:0.43-0.68,p<0.0001。 Cox多变量分析证实,化疗可使I期LCNEC患者的生存预后获益(HR=0.54;p <0.0001)。本研究psm结果进一步证实,化疗使预后获益;与cox分析一致。另外,本研究结果显示,接受亚肺叶切除的老年(年龄>70岁)、白人患者的预后较差。 总之,针对I期LCNEC患者,术后接受全身化疗的生存预后较单纯手术治疗更加获益。从上述研究结果看来,IA和IB期LCNEC,术后应推荐全身化疗。 

    目前,有关肺 LCNEC 的最佳治疗方案尚未确立,此外还不清楚是否应该待其如 SCLC 一般治疗。2006 年 Iyoda 等进行了一项以 SCLC 标准的化疗方案顺铂 + 依托泊苷辅助治疗行根治性切除肺 LCNEC 患者的单中心前瞻性研究,其结果与本中心同类无化疗患者的历史数据对比,化疗与无化疗组的 5 年 OS 为 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 为 86.7%、47.8%。

    3 年后 Iyoda 等研究结果再次证实术后予顺铂 + 依托泊苷(以铂为基础的)化疗组预后明显优于无铂化疗或术后不辅助治疗者。此外多变量分析表明含铂为基础的化疗方案可能对预后影响显著。最近一项 HGNEC(包括肺 LCNEC)患者术后接受顺铂 + 伊立替康辅助化疗 3-4 疗程的临床试验研究结果显示,三年无复发生存率(RFS)为 74%,3 年 OS 为 86%。

    基于以上研究结果,目前日本学者正进行一项术后以顺铂 + 依托泊苷与顺铂 + 伊立替康辅助化疗效果对比的 III 期临床试验(日本临床肿瘤组 1205/1206)。然而,局限于回顾性研究及小样本数据存在太多的不足以在临床实践中提供指导性的建议。

    目前,肺 LCNEC 对化疗敏感的生物标记物尚未明确。鉴于此 Skov 等研究小部分神经内分泌肺癌(SCLC、TC、AC 和 LCNEC)患者的 ERCC1 表达及其参与铂诱导的 DNA 损伤修复和化疗敏感性,发现 ERCC1 在低分化神经内分泌肿瘤(TC 79% 和 AC 67%)中高表达,在高分化神经内分泌肿瘤(LCNEC 19% 和 SCLC 10%)中低表达,但该差异对中位生存期并无显著影响可能与样本量太小有关。

    Sarkaria 等[Sarkaria IS,2011]以含铂方案新辅助化疗研究发现,该治疗手段对 OS 有益的生存曲线趋势比较明显但差异无统计学意义,有可能是这部分能否手术患者不适合使用含铂方案新辅助化疗。肺 LCNEC 局部或远处进展患者放射治疗的作用仍不清楚,但也有些学者推荐使用。预防性颅脑照射主要适用于一些 SCLC 化疗后获得部分(PR)或完全缓解(CR)患者,而肺 LCNEC 目前并不建议应用。

    3. 晚期LCNEC的治疗

    2005 年 Rossi 等通过对 83 例肺 LCNEC(65% 转移)患者探索研究其临床特点及治疗史,以及对多个酪氨酸激酶受体(Trk)行 IHC 检查以识别新的潜在治疗靶点寻找更优治疗策略。研究证实中年男性重度吸烟者、肺周围型病灶患病率高,远处转移主要为大脑、骨头和肝脏。该研究显示转移患者用含铂化疗方案的化疗反应率(RR)为 29%(包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者),无转移病人用其他化疗方案治疗达 CR。

    2007 年 Fujiwara 等回顾性分析 22 例接受含铂 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 长春瑞滨 / 依托泊苷或紫杉醇方案化疗的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例为 IIIB 或 IV 期或复发),总 PFS 和客观缓解率(ORR)分别为 4.1 月和 59.1%。更有效的化疗方案为铂 + 紫杉醇(ORR 为 71.4%)和铂 + 伊立替康(ORR 为 55.6%),中位 OS 为 10.3 月、1 年存活率为 43%。其中接受铂 + 依托泊苷方案化疗患者仅 4 例其生存数据未见报道,以上均是小样本的研究结果。

    部分学者认可前辈们有关 LCNEC 亚组分析的研究结果,但笔者认为这些化疗药物的疗效还有待多中心前瞻性临床试验研究的结果证实。就化疗反应及疗效而言 LCNEC 和 SCLC 存在许多共同特征,这是否或许预示着肺 LCNEC 的治疗方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他变异型肺癌呢。

    Tokito 等分析了所谓肺「LCNEC」对不同化疗方案的治疗反应,肺「LCNEC」(由 Travis 最先报道)指小块组织学活检示神经内分泌标记物表达阳性且具有神经内分泌肿瘤形态学特征的 NSCLC。他们回顾了 24 例「LCNEC」和 10 例 LCNEC(其中 67% 和 60%) 患者接受类似 SCLC 化疗(铂 + 依托泊苷或伊立替康)方案,(平均随访 23.2 月)研究发现 RR、PFS 和中位生存时间均无统计学差异;「LCNEC」RR 为 54%,与 Igawa(50%)及 Shimada(61%)的研究结果相似。

    然而,与广泛期 SCLC 相比考虑到 LCNEC 术后显著的临床化疗效果,应鼓励开展与肺 LCNEC 相关新的更大的前瞻性临床试验研究来证实采用类 SCLC 治疗策略的可行性。

    2 年前 Sun 等报道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化疗相关研究,通过性别、年龄、吸烟史和神经内分泌 IHC 标记物不同接受 SCLC 治疗或标准 NSCLC 治疗,肿瘤学医师来选择化疗方案;24.4% 接受 SCLC 治疗:顺铂 + 依托泊苷 / 伊立替康;68.9% 接受标准 NSCLC 治疗是铂(吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞或紫杉烷);仅 1 例接受吉西他滨 + 长春瑞滨和 2 例接受 TKI 治疗。

    SCLC 治疗组和标准 NSCLC 治疗组的 OS 分别为 16.5 月、9.2 月,中位 PFS 为 6.1 和 4.9 月,RR 分别为 73% 和 50%;含铂方案化疗 RR 最好,总 RR 为 60%(铂 + 吉西他滨 RR 为 41%,铂 + 培美曲塞 RR 为 7%),无铂化疗方案 RR 为 11% 和 TKI 治疗 RR 为 0%。可能受限于样本量小以上研究结果差异均无统计学意义,但该研究亦强调了含铂放疗方案对肺 LCNEC 的一线治疗至关重要。

    一些学者报道了其他药物对晚期肺 LCNEC 患者的治疗发现培美曲塞对其效果很小,相比其他 NSCLC 这主要归因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表达高,类似于 SCLC 紫杉烷似乎对肺 LCNEC 疗效较好,TKI 疗效差与肺 LCNEC 的 EGFR 突变率低密切相关。

    2013 年报道了两项关于非手术肺 LCNEC 患者联合使用顺铂化疗方案的多中心 II 期临床试验研究。Le Treut 等纳入了 42 例(其中 29 例确诊)IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受『顺铂 + 依托泊苷』化疗 3-6 疗程的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验,ORR 为研究终点事件,化疗效果为 31% 疾病稳定(SD)、35% 疾病进展(PD)、34% 为 PR。中位 PFS 和 OS 分别为 5 月、8 月;以上结果均无统计学差异。

    Niho 等研究纳入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化疗的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验,RR 为研究终点事件,其中 30 例确诊为 LCNEC,10 例 SCLC,结果 LCNEC 的 RR 为 46.7%,SCLC 的 RR 为 80%,两组的中位存活时间为 12.6 月、17.3 月。该研究或可证实『顺铂 + 伊立替康』有望成为 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一线化疗有效方案。

    二线及以上治疗

    SCLC 二线治疗方案的选择包括蒽环类药物,如长春新碱、表柔比星 / 抑殖素(adriablastin)、半胱氨酸铂(cysplatinum)。以上化疗药物研究最多的是氨柔比星,已广泛应用于 SCLC 的一种人工合成拓扑异构酶 II 抑制剂,该药物目前在日本已获批使用,但美国 FDA 和欧洲 EMA 却没有获批。

    一项 2002-2008 年回顾性研究 18 例 LCNEC 使用含铂方案一线化疗,随后 72% 患者以单剂氨柔比星二线治疗、28% 其他手段治疗,结果取得了积极疗效;ORR 为 27.7%(5 例 PR,疾病控制利率(DPR)为 61%),PFS 为 3.1 月、OS 达 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四线化疗中亦显示良好疗效。

    靶向治疗

    2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子测序与临床预后关系发现 MET 可使生存获益,MET 表达阳性中位 OS 为 18 月,MET 阴性为 24 月最近有报道含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 19/21 外显子 EGFR 突变活性,这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗或许能取得可喜的疗效。

    众所周知,血管生成是肿瘤进展的主要机制之一。因此抑制血管生成如血管内皮生长因子(VEGF)、信号转导和转录激活子 1(STAT1)和 STAT3 信号通路可能对抗肿瘤治疗有着关键作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向药联合化疗探索血管生成参与 LCNEC 转移的机理。

    已有文献证实缺氧可诱导表达血管生成基因,从而促进淋巴管新生、血管生成、低氧诱导因子 1α(HIF-1α)的表达及转录因子等一系列反应。此外成纤维细胞生长因子和 Fms 相关酪氨酸激酶 4 的过表达及其激酶插入嵌合受体和 HIF-1α的低表达似乎与肿瘤的恶性生物学行为和预后差相关。

    新药物包括奈达铂(顺铂类抗肿瘤药)及其与伊立替康联合化疗作用目前处于临床研发阶段。其他创新性治疗靶点可从 LCNEC 侵袭性标志物且高表达的 TrkB 和 BDNF 着手研究。目前已有上述药物取得的积极临床疗效仍需要进一步研究证实,特别是探索研究如何使其对肺 LCNEC 的临床效益最大化。


    【预后】

    LCNEC是一种侵袭性强的恶性肿瘤,与 SCLC 类似,两者各分期的生存曲线也相重叠,但较其他 NSCLC 预后生存低。50%的病人在1.5年内死亡,5年和10年生存率分别为23%和10% [Harvey P,2002]。

    尽管肺 LCNEC 患者预后差,但可切除的 I 期肺癌术后 5 年生存率为 27%-67%。Iyoda 等研究显示肺 LCNEC 总的 5 年生存率为 35.3%,5 年无病生存率(DFS)27.4%;随访发现其复发主要发生在前 2 年。出现复发原因之一是同步或异时性第二原发肿瘤的发生。


    作者:广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

    【参考文献】

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    4. ●Sarkaria IS, Iyoda A, Roh MS, et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in resected pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas: a single institution experience. Ann Thorac Surg. 2011 Oct;92(4):1180-6; discussion 1186-7. Epub 2011 Aug 25.

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