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    [多靶点] 安罗替尼

    2019-12-31

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    作者: 正大天晴

    药物名称

    通用名:盐酸安罗替尼胶囊

    商品名:福可维

    英文名:Anlotinib

    企业名称:正大天晴药业集团股份有限公司

    靶点:多靶点(VEGFR、PDGFR、FGFR、c-kit)


    适应症

    1. 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。


    2. 本品单药适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。


    3. 本品单药适用于既往至少接受2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。


    该适应症是基于一项包括119例既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的II期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。


    规格及用法用量

    规格


    按安罗替尼(C23H22FN3O3)计:

    规格

    12mg*7粒

    10mg*7粒

    8mg*7粒

    价格

    3409元/盒

    2965.2元/盒

    2499元/盒


    用法用量


    本品应在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下使用

    (1)推荐剂量及服用方法

    盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次 12mg,每日1次,早餐前口服。连续服药2周,停药1周,即3周(21天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服,确认距下次用药时间短于12小时,则不再补服。


    (2)剂量调整

    本品使用过程中应密切监测不良反应,并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。本品所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度,建议在医师指导下调整剂量:①第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服 2 周,停药 1 周;②第二次调整剂量:8mg,每日一次,连服2周,停药1周。如 8mg 剂量仍无法耐受,则永久停药。


    不良反应

    良反应一般出现在用药21天左右。


    汇总了这22项安罗替尼临床试验,观察1788例患者的不良反应发生情况,并按照系统器官分类和发生频率列出。发生频率分为:十分常见(≥10%),常见(1%~10%,含1%),偶见(0.1% ~1%,含0.1%),罕见(0.01% ~0.1%,含0.01%),十分罕见(<0.01%)。在每个发生频率分组内,按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。



    a 流感样反应主要表现为寒颤、鼻塞、流鼻涕、肌肉酸痛、乏力等症状;

    b 水肿包括外周水肿、面部水肿、局部水肿、全身性水肿;

    c 超敏反应包括全身过敏性反应、上呼吸道超敏反应、急性过敏反应等;

    d 临床试验排除了存在创口未愈合的患者;

    e 咯血包括咯血和支气管出血等肺和上呼吸道的出血事件;

    f 消化道出血包括齿龈出血、口腔出血、咽部充血、胃出血、肠出血、肛门出血、痔疮出血等;

    g 其它出血包括肿瘤出血、甲床出血、伤口出血、皮下出血、阴道出血、月经增多、子宫出血、视网膜出血、结膜出血和脑出血等;

    h 手足综合征在 MedDRA 中的术语为掌跖红肿综合征;

    i 肌肉骨骼痛包括背痛、肢体疼痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、颈痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛;

    j 癫痫包括部分性癫痫发作;


    基于使用安罗替尼的 1788 例晚期肿瘤患者的安全性特征,现重点列出以下特定的不良反应信息。


    出血

    出血是安罗替尼最重要的不良反应,各项研究共报告了138例咯血(7.7%),其中12例(1.0%)为3/4级咯血,3例(0.2%)因大咯血导致死亡。


    其它出血事件包括:鼻衄75例(4.2%),其中3/4级2例(0.1%);齿龈出血52例(2.9%),其中3/4级1例(0.1%);喉部出血11例(0.7%),上消化道出血15例(0.8%),其中3/4级6例(0.3%),2例(0.1%)死亡;下消化道出血33例(1.9%),其中3/4级4例(0.2%),1例(0.1%)死亡;肺出血4例(0.2%),1例(0.1%)死亡;脑出血6例(0.3%),其中3/4级4例(0.2%),1例(0.1%)死亡。指/趾甲下淤血变色30例(1.7%),阴道出血11例(0.6%),均为1/2级。


    高血压

    高血压是安罗替尼最常见的不良反应,各项研究共报告发生1005例(56.2%)高血压,其中3/4级245例(13.7%)。高血压在服药后 2 周内出现,为持续性不随连二停一给药波动。

    心肌缺血 各项研究共报告发生29例(1.6%)心肌缺血,其中1级27例,

    2级2例。包括复发性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等(不包括心肌缺血的心电图)。


    蛋白尿

    各项研究共报告发生蛋白624例(34.9%),其中3/4级42例(2.4%)。


    手足综合征

    各项研究共报告发生手足综合征743例(41.6%),其中3/4级67例(3.8%);手足综合征多在给药2周内出现,表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现,常伴有疼痛。


    胃肠道反应

    各项研究共报告发生腹泻613例(34.3%),其中3/4级30例(1.7%);腹痛482例(27.0%),其中3/4级22例(1.2%);恶心234例(13.1%),其中3/4级2例(0.1%);呕吐245例(13.7%),其中3/4级7例(0.4%);腹胀 107例(6.0%),其中3/4级3例(0.2%);肠梗阻26例(1.5%),其中3/4级 20例(1.1%)。


    牙龈口腔肿痛

    各项研究共报告发生口腔黏膜炎 203 例(11.4%),其中 3/4级 12 例(0.7%);牙疼 216 例(12.1%),其中 3/4 级 3 例(0.2%);口腔溃疡 65例(3.6%),其中 3/4 级 2 例(0.1%);口腔疼痛 32 例(1.8%),均为 1/2 级。


    甲状腺功能异常

    各项研究共报告发生甲状腺功能减退症381例(21.3%),其中 3/4 级 4 例(0.2%),13 例(0.73%)因为甲状腺功能减退症而暂停/停止安罗替尼治疗;甲状腺功能亢进症 39 例(2.2%),均为 1/2 级,未发生因甲状腺功能亢进症而暂停/停止安罗替尼治疗。血促甲状腺激素升高 541 例(30.3%),其中 3/4 级 4 例(0.2%)。


    高脂血症

    各项研究共报告高甘油三酯血症 642 例(35.9%),其中 3/4 级 73例(4.1%);高胆固醇血症 503 例(28.1%),其中 3/4 级 9 例(0.5%);低密度脂蛋白升高 249 例(13.9%),其中 3/4 级 10 例(0.6%)。


    注意事项

    本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。


    出血

    VEGFR 抑制剂类药物有可能增加出血风险。接受安罗替尼治疗的患者有出血事件报告,包括严重出血和死亡事件。

    在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用本品,服用本品期间应严密监测血小板、凝血酶原时间。

    对于出现 2 级出血事件的患者应暂停安罗替尼治疗,如两周内恢复至<2 级,

    则下调一个剂量继续用药。如再次出血,应永久停药。一旦出现 3 级或以上的出血事件,则永久停药。


    因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史、用药前 4 周内出现≥ CTCAE 3 级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折、因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用。


    高血压

    接受安罗替尼治疗的患者有高血压报告,多在服药后 2 周内出现,不随间断停药而波动。


    开始用药的前 6 周应每天监测血压。后续用药期间每周监测血压 2~3 次,发现高血压或头痛、头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停盐酸安罗替尼治疗或剂量调整。


    当发生3/4级高血压(收缩压≥180mmHg  或舒张压≥110mmHg),应暂停用药;如恢复用药后再次出现 3/4 级高血压,应下调一个剂量后继续用药。如 3/4 级高血压持续,建议停药。


    出现高血压危象的患者应立即停用本品并去心内科就诊。


    气胸

    接受安罗替尼治疗的患者有气胸报告。肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险,接受安罗替尼治疗后出现突发胸痛或呼吸困难等症状,须立即就医。确认气胸的患者应于医院行闭式引流术或其它医学干预。


    腹泻

    接受安罗替尼治疗的患者有腹泻报告。

    用药期间,注意评估是否有脱水或电解质失衡,必要时考虑静脉补液,使用洛哌丁胺、益生菌和思密达治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。


    对发生严重或持续性腹泻、甚至脱水的患者,如果可以排除或鉴别为其他原因(肠道菌群紊乱、免疫功能低下、类癌综合征等)导致的腹泻外,可采取包括

    暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。


    牙龈口腔肿痛

    接受安罗替尼治疗的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的报告。


    针对牙龈口腔肿痛,应保持口腔清洁、注意控制疼痛,减少多重感染,阻止口腔粘膜炎进一步加重。可推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理,促进愈合。注意均衡营养和水的摄取,个性化膳食, 避免热、辛辣食物,禁烟酒,禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。


    发生牙龈口腔肿痛时,可采取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。


    手足综合征

    接受安罗替尼治疗的患者有手足综合征报告。


    多在给药 2 周内出现,表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现,常伴有疼痛。


    2 级手足综合征患者应采取对症治疗处理,包括加强皮肤护理,保持皮肤清洁,避免继发感染,避免压力和摩擦;局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂;发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗,建议在皮肤专科医师指导下使用。如出现 ≥3 级的手足综合征,应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续,应停药。


    QT 间期延长

    接受安罗替尼治疗的患者有 QT 间期延长报告。QTc 间期延长可能导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死风险增加,治疗期间应每 6~8 周常规监测心电图。


    患有先天性长QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QTc 间期的药物的患者应定期(每 3-6 周)进行心电图和血电解质的监测。连续两次独立心电图检测 QTc 间期>500ms 的患者应暂停用药,直至 QTc 间期≤480ms 或降至基线水平(当基线 QTc 间期>480ms),应下调一个剂量用药。


    对于出现任何级别的QTc间期延长(≥450ms)并伴有下列任何一种情况的患者应永久停用本品:尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征,并及时去心内科就诊。


    蛋白尿

    接受安罗替尼治疗的患者有蛋白尿报告。


    基础肾功能不全患者应在医师指导下慎用安罗替尼并密切监测。建议患者每6~8周检查尿常规,对连续2次尿蛋白≥++者,须进行 24 小时尿蛋白测定,根据不良反应级别采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施。


    高脂血症

    接受安罗替尼治疗的患者有高脂血症报告。高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症(≥7.75mmol/L),或2级或更高级别的高甘油三酯血症(≥2.5×正常值上限),应使用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。


    癫痫发作

    接受安罗替尼治疗的患者有癫痫发作的报告。


    尚不确定本品是否可致癫痫或增加癫痫风险,既往有癫痫病史的患者应慎用。


    可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) 

    可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)在VEGFR 抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道,并且可能致命。RPLS 是一种神经障碍,可能伴随着头痛、癫痫、嗜睡、意识模糊、失明和其他视觉和神经功能障碍。可能伴随轻度至重度高血压。已确认的 RPLS 最佳诊断方法为核磁共振。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生,在实际使用过程中,应密切监测相关的症状和体征,一旦发生 RPLS 的患者应永久停药。


    伤口愈合延缓

    在VEGFR 抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道出现伤口愈合缓慢。临床研究中接受安罗替尼治疗的患者发现过愈合不良的报告。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度,由临床医师判断是否重新开始给药。


    罕见不良反应

    伤口愈合不良、潮热、湿疹、大疱性皮炎、全身性红斑、疱疹样皮炎、单纯疱疹、水疱、嗜酸粒细胞计数增多、肝衰竭。


    禁忌

    对本品任何成份过敏者应禁用,中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用, 重度肝肾功能不全患者禁用,妊娠期及哺乳期妇女禁用。


    毒理

    一般毒理:SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼 0.2、0.8 和 3.0 mg/kg,停药恢复 6 周,未见不良反应剂量(NOAEL)为 0.8mg/kg,按体表面积计算,约为临床用药剂量(12mg/人)的 0.65 倍;在 3.0 mg/kg 出现明显毒性反应,毒性靶器官为牙齿和肾脏。Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼 0.02、0.08 和 0.32 mg/kg,停药恢复 6 周,NOAEL<0.02 mg/kg,按体表面积计算,约为临床用药剂量(12mg/人)的 0.05 倍,主要毒性反应为小动脉/微动脉动脉炎及其继发性改变。


    遗传毒性:安罗替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。


    生殖毒性:生育力和早期胚胎发育毒性试验中,大鼠经口给予安罗替尼 0.25、1.0、4.0mg/kg,雄鼠可见双侧附睾体积减小(1/24)、轻微~轻度前列腺萎缩(10/24)、轻微~中度精囊腺萎缩(13/24);雌鼠可见黄体数、着床腺数、妊娠率、受孕率、胎盘、子宫、卵巢重量或系数降低,子宫腺、妊娠黄体萎缩及黄体囊肿,吸收胎数、着床前/后/总丢失率升高,活胎数降低。该试验 NOAEL 为 1mg/kg(按体表面积计算,约为临床用药剂量 12mg/人的 0.8 倍)。


    胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg,可见活胎胎盘重量减轻,早期吸收胎增加,着床后丢失增加,妊娠子宫重量减轻,胎仔个体发育小,畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加(179/200只,22/22窝),主要畸形表现为水肿、短尾或无尾、卷尾;胎仔脑室扩大的发生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、剑突、掌骨和近端指(跖)骨骨化点减少,胎仔第Ⅲ、Ⅳ胸骨、颅骨、腰椎和胸椎发育不全的发生率增加,肋骨畸形的发生率增加。该试验 NOAEL<0.3mg/kg(按体表面积计算,约为临床用药剂量 12mg/人的 0.25 倍)。


    妊娠兔经口给予安罗替尼0.15、0.3、0.9mg/kg,可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘重量及子宫、卵巢脏器重量/系数降低,黄体数、着床腺数、妊娠率降低,有吸收胎孕兔百分率升高,活胎数降低,吸收胎数、丢失率升高,胎仔发育迟缓(重量降低、骨骼骨化数/程度降低),外观、内脏及骨骼变异率或畸形率升高。该试验NOAEL<0.15mg/kg(按体表面积计算,约为临床用药剂量12mg/人的0.25 倍)。


    围产期生殖毒性试验中,大鼠经口给予安罗替尼 0.3、0.6 和 1.8mg/kg,可见亲代母鼠死亡,吸收胎数、死胎数、有死胎孕鼠百分率升高,体重及摄食量、妊娠率降低;子代大鼠出生存活率、哺育成活率、体重降低。亲代母鼠及 F1 代大鼠的 NOAEL 为 0.6mg/kg(按体表面积计算,约为临床用药剂量 12mg/人的 0.5 倍)。安罗替尼可分泌进入乳汁,其在乳汁中的浓度约为血药浓度的 30~50%。


    药物相互作用

    本品目前尚未开展正式的药物相互作用研究。


    CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂对安罗替尼的影响安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢。


    CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等),和CYP1A2诱导剂(孟鲁司特、奥美拉唑、莫雷西嗪 等)可能加速安罗替尼的代谢,减低安罗替尼的血浆浓度。


    CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等),和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明),可能减慢安罗替尼代谢,增加安罗替尼的血浆浓度。


    建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。


    安罗替尼对其他药物的影响

    安罗替尼对CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等强度的抑制作用(IC50在1~10µM范围内),对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显的诱导作用。应避免安罗替尼与经这些酶代谢的窄治疗范围的药物同时应用,如经CYP3A4代谢的阿芬太尼和麦角胺,经CYP2C9代谢的华法林等。


    药物过量

    尚无针对安罗替尼的解毒药。如怀疑服用过量,则应立即停药并对患者进行相应的对症支持治疗。



    孕妇及哺乳用药

    孕妇:尚无妊娠期妇女服用安罗替尼的研究资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性,推测安罗替尼可抑制胎儿血管生成。


    育龄期女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施。


    妊娠期妇女禁用,如在使用过程中发现妊娠,建议停用本品并于妇产科就诊。哺乳期妇女:尚无哺乳期妇女服用安罗替尼的资料。尚不清楚本品和/或其代谢产物可分泌到人乳汁中。由于许多药物都可分泌到人乳汁中,并且药物对乳儿有潜在严重不良反应,哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。


    肝肾功能不全患者的用药

    目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据。轻中度肝肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品,重度肝肾功能不全患者禁用。


    贮藏

    遮光,密闭,在25℃以下保存。

    有效期:18 个月


    剂量调整

    本品使用过程中应密切监测不良反应,并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。本品所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度,建议在医师指导下调整剂量:①第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服2周,停药1周;②第二次调整剂量:8mg,每日一次,连服2周,停药1周。如8mg剂量仍无法耐受,则永久停药。


    发生非出血性不良反应时,首先应参照表1的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表2进行剂量调整。


    表 1 根据不良反应级别的剂量调整总原则

    不良反应级别

    (NCI CTC AE4.0

    给药时间

    剂量调整原则

    3级

    暂停用药,待不良反应恢复到<2 级

    下调一个剂量后继续给药;如 2 周后仍未恢复,则考虑永久停药。

    4级

    暂停用药,待不良反应恢复到<2 级

    下调一个剂量后继续给药;如 2 周后仍未恢复,则考虑永久停药;或根据医生判断考虑永久停药

    NCI CTC AE4.0:美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准 4.0 版。后述不良反应级别均按此标准定义。


    表 2 发生出血不良反应时的剂量调整原则

    出血事件

    剂量调整原则

    2级

    暂停用药,并采取积极对症治疗处理;2 周内能恢复至< 2 级时,下调一个剂量继续用药

    ≥3级

    永久停药,并采取紧急医学干预处理。

    *出血不良反应包括:咯血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、肉眼血尿、便潜血和脑出血等。


    安罗替尼说明书.pdf


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