日前，小编发了PEMBRO-RT研究失败的消息，文章似乎收获学术大拿加持转发，阅读爆表，也希望今后能有好的内容能得到大拿与小伙伴们的认可，积极关注转发分享，小编在此一并谢过。
小编本着围观群众看热闹不嫌事儿大的精神，希望了解IO产品哪家强，希望得到小伙伴们的专业意见。文章底部有投票，给出你的选择，8月1日公布结果。
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前言
7月11日，JAMA ONCOlOGY 刊登了在荷兰开展的多中心研究PEMBRO-RT的结果，即 SBRT(立体定向放疗) 序贯K药（KEYTRUDA，Pembrolizumab）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）2期临床研究。该研究虽然未能达到设计的主要研究终点，仍在亚组（PD-L1低表达患者）分析上显示出PEMBRO-RT方案的积极意义。事实上，JAMA ONCO.在同一天也刊登了另一项在美国宾夕法尼亚州开展的另外对寡转移肺癌患者局部消融治疗Locally Ablative Therapy（手术或定向放疗）序贯K药的单臂研究，该研究结果收获阳性结果。（穷到不能同时放出两篇全文是小编我的锅！）
Joshua Bauml
肿瘤领域的小伙伴们对于寡转移的实体瘤患者早期使用LAT（局部消融治疗）序贯TKI治疗的手段相信早已不陌生。宾大Perelman医学院Abramson癌症中心一位叫Joshua Bauml年轻教授便从完成LAT的寡转移非小细胞肺癌患者序贯K药这个角度入手开展了这项临床研究。接下来，小编给大家简单分享下该研究的内容。
研究意义
寡转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者可以受益于局部消融治疗（LAT），例如手术或立体定向放射治疗。先前的研究都是在免疫疗法出现之前进行的，并且在MRD（微小残留病灶）状态下使用免疫疗法的有强有力的生物学基础。那么问题来了：与历史数据相比，局部消融治疗后在寡转移非小细胞肺癌中加用pembrolizumab可改善预后吗？
研究目的
评估LAT后加用pembrolizumab是否能改善寡转移性NSCLC患者的预后。
研究设计，设置和参与者
这项针对pembrolizumab治疗的单臂2期试验于2015年2月1日至2017年9月30日在学术转诊癌症中心进行。入选的51名符合条件的患者具有寡转移性NSCLC（≤4个转移部位）并且已经完成了对所有已知疾病部位的LAT。数据分析自2015年2月1日至2018年8月23日。
干预手段
在完成LAT的4至12周内，患者开始静脉注射pembrolizumab治疗，每21天服用200mg，持续8个周期，在没有进展性疾病或不良毒性作用的情况下继续进行16个周期。
主要终点和评价标准
2个主要疗效终点是从LAT开始（PFS-L）开始的无进展生存期（PFS），其在试验入组之前，以及从pembrolizumab治疗开始时的PFS（PFS-P）。该研究有助于与第一个疗效终点的历史数据进行比较。次要结果包括通过 Functional Assessment of Cancer Therapy–Lung FACT-L工具评估的总体存活率，安全性和生活质量。
试验分组（图片来自 JAMA ONCO.）
研究结果
在入选的51名患者中，45名（24名男性[53％];中位年龄，64岁[范围，46-82岁]）接受了pembrolizumab。在分析时，24名患者患有进行性疾病或已经死亡。中位PFS-L为19.1个月（95％CI，9.4-28.7个月），显着高于6.6个月的历史中位数（P = .005）。中位PFS-P为18.7个月（95％CI，10.1-27.1个月）。11名患者死亡。12个月的总体平均（SE）存活率为90.9％（4.3％）; 24个月，77.5％（6.7％）。程序性死亡配体1表达和CD8T细胞肿瘤浸润均未与PFS-L相关。LAT后的Pembrolizumab没有产生新的安全性信号，也没有降低生活质量。在第二阶段的单臂研究中，包括45名患有寡转移非小细胞肺癌的患者，在完成局部消融治疗后接受了pembrolizumab，中位无进展生存期为19.1个月，这比历史数据更长。
Progression-free survival (PFS) was measured separately from the start of locally ablative therapy (LAT)
(A) and from the start of pembrolizumab therapy
(B). Overall survival (OS) was measured from the start of LAT (C).
研究结果（图片来自 JAMA ONCO.）
研究结论和相关性
用于寡转移性NSCLC的LAT后的Pembrolizumab似乎改善了PFS而没有降低生活质量。
因为一些患者接受了多种类型的化疗和手术，所以亚组的总和超过了每种方式的总使用量。32名患者有足够的组织用于评估PD-L1，29名患者有足够的组织用于评估CD8 T细胞浸润。在接受检测的患者中，11例（34％）PD-L1阳性（≥1％），15例（52％）CD8 T细胞浸润大于2.5％。
讨论
选择合适的寡转移性NSCLC患者进行LAT治疗是一门发展的艺术。例如，用计算转移病灶的数量提示寡转移过程的生物学基础，更像是一个非常粗糙的替代标记物。一些患有3个转移的患者具有真正的寡转移表型，而其他患者具有临床上不可检测的多转移状态。先前的研究已经寻求鉴定允许更精确的患者鉴定的mRNA特征，但是该测定尚未以临床可用的形式验证。虽然我们无法确定具有统计学显着预测能力的临床变量，但我们必须承认，我们的基于活检的分析（CD8 T细胞浸润和PD-L1染色）相对不足。鉴于PD-L1染色在治疗IV期NSCLC患者中的明确作用，我们对PD-L1阳性癌症患者的预后改善趋势非常感兴趣。我们认为PD-L1阳性应该被视为未来试验中的分层因素。鉴于放射治疗对随后的免疫治疗反应的假设影响，我们希望进行亚组分析，以确定接受和未接受放疗的患者的相对结果。不幸的是，我们的样本中有太少的患者（5名患者）是未经过放射治疗的，因此无法进行这样的分析。
ClinicalTrials.gov登记号: NCT02316002
大牛点评
JAMA ONCO在刊登这两项研究的同时邀请了来自于Oregon Health & Science University 的Joshua Walker与 Stanford University School of Medicine的Billy Loo, Jr.共同撰写了一篇名为Radiotherapy and Immunotherapy—Shining Further Together的述评。这两位科学家对于寡转移肿瘤的放疗与免疫有多年的研究。这篇述评肯定了这两篇研究都显示了RT-IO组合疗法的安全可耐受性。
文中写到“有一个趋势，越来越多的临床前数据描述了消融放射治疗和免疫治疗之间的协同作用机制，从而引发了对阐明放射治疗和免疫肿瘤学（RT-IO）组合的临床有效性浓厚兴趣。有些研究已经取得了显着的成功，例如PACIFIC研究，该研究表明，在接受3期NSCLC常规放化疗后辅助PD-L1抑制剂治疗的患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）增加。然而，用消融放射增强免疫疗法的临床前景尚未实现。针对联用RT-IO和单中心前瞻性研究表明RT-IO后免疫激活增加的病例报告尚未设计或证明有效。
在未来的研究中需要解决许多尚未解决的问题，包括肿瘤转移性负荷（转移的数量和大小）; 时机（同步或异步）; 生物标志物的使用（包括PD-L1表达水平）理想情况下应包括在分层因素中， 根据这些因素实施并优化不同的治疗策略（例如，消融单一转移，全部还是尽可能多），当然还有化疗和免疫治疗相关的测序。临床试验还应通过包括转化终点来解决RT-IO协同作用的机制，例如血液，组织中T细胞效应功能的测定和生物标志物影响的分析。在早期令人兴奋的时期，通过系统的临床和转化研究来解决这些问题变得更加重要，最大程度通过放射治疗与免疫疗法的协同作用实现进一步治愈。”
抗原君有话说
JAMA ONCO已经邀请邀请了大牛对两项研究做了专门的点评，抗原君就不在医学研究专业层面班门弄斧了。回顾JAMA ONCO在7月11日一天所发表的两项研究与一篇述评，抗原君只能尝试还原脑补了这样一个戏剧化对话场景：
荷兰PEMBRO-RT研究团队：“放疗序贯K药治疗晚期肺癌2期对照研究失败！”
K药：“单用我就可以，你非得加什么放疗，玩砸了吧！”
AZ & I药（Durvalumab）：“加放疗怎么了，加化疗更好，PACIFIC研究了解一下！PD-L1优于PD-1是不争的事实”
美国Bauml研究团队：“放疗后序贯K药治疗寡转移肺癌2期单臂研究成功！（内心独白“荷兰研究团队水平不行”）
K药：“I knew that！不是我不行，就是放疗不行！”
放疗肿瘤医师：“你敢再说一遍！”
非放疗肿瘤医师作拉架状（内心独白：“终于有人说出了真相，电脑上画图谁不会！”）
荷兰PEMBRO-RT研究团队：”不是我水平不行，也不是放疗不行，是MSD给点研究经费非得提这么高要求！就算有问题也是研究设计的统计师有问题！”
美国Bauml研究团队：“呵呵！（耸肩）”
荷兰EMPRO-RT研究统计师：“蛤？”
JAMAONCO. 团队作拉架状，找来两名大牛打圆场，放疗+IO未来可期！（内心独白：“最喜欢看你们学者搞事情，读者都是看热闹不嫌事大。支持期刊发展还得靠药企爸爸！”）
MSD：“我们坚信，药物是为人类而生产，不是为了利润而制造！”
所有人：“呵呵……”
（以上对话为抗原君脑补调侃，不向任何一方负责。）
原研药物研发成本的逐年升高，企业试图在产品专利保护期内尽可能扩展其应用范围尽快取得回报无可厚非。PEMBRO-RT研究将RT作为干预因素，设定了较为严苛的研究目标，试验成功可以多一种联合手段，即便失败也能体现K药单药的价值。从研究结果看，实验组患者如选择PD-L1低表达患者，结果或许会不一样。以K药、O药为代表的ICI类药物，都试图通过和现有治疗方法的对比，试图占据临床更为优先治疗手段，更不愿意局限于表达PD-L1高表达的患者上使用。Bauml教授团队的研究自然更符合企业的期望，RT对寡转移NSCLC的疗效已经确定，临床研究的成功或许未来可以用RT-IO的方案挑战目前RT-TKI的地位。面对I药所代表的PD-L1阵营稳扎稳打，PACIFIC研究大放异彩，奠定其巩固治疗的地位。不知K药、O药是否仍有信心去PK一下。（小编也欢迎M司、B司以及其它PD-1大厂的小伙伴们表达观点！）
总之，无论两项研究的结果如何，MSD的K药仍然是最大赢家！虽说历史上医疗技术发展需要感谢医疗企业的贡献，抗原君也仍希望以自己弱小的声音呼吁，能够有更多独立的科研基金的设立，支持科学家们研究出更为客观有效的治疗手段！
药势医讯小编：（还说没话说，好话都让你给说了！）
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