星期三               

            2019年4月24日 

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造血生长因子指南

目录

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髓系生长因子指南

伴高/中发热性中性粒细胞减少风险的常见疾病和化疗方案示例（MGF-A）

 

MGF-A,1/5

高风险例子

英文版

中文版

存在发热性中性粒细胞减少高风险（>20%）的常见疾病和化疗方案举例^a

●这份表并不全面；还有其它一些药物/方案有发生发热性中性粒细胞减少性的高风险。当更新这份表列出的例子时，主要是考虑各部位癌NCCN治疗指南推荐的方案。

●化疗方案的类型仅是风险评估中的一个组成部分（参见发生发热性中性粒细胞减少的患者风险因素，MGF-2）。

●确切的风险包括：药物、剂量和治疗背景（例如：是初治患者还是先前接受过高强度治疗的患者）（参见MGF-1）。

●一般来说，剂量密集型方案需要MGF支持来维持剂量强度和给药计划。

 

急性淋巴细胞白血病

●治疗共识指导推荐的某些选择性ALL方案（见NCCN ALL指南）

 

膀胱癌

●剂量密集MVAC（甲氨喋呤+长春花碱+多柔比星+顺铂）¹

 

骨恶性肿瘤

●VAI（长春新碱+多柔比星或更生霉素+异环磷酰胺）²

●VDC-IE（“长春新碱+多柔比星或更生霉素+环磷酰胺”与“异环磷酰胺+依托泊苷”交替使用）³

●VIDE（长春新碱+异环磷酰胺+多柔比星或更生霉素+依托泊苷）⁴

 

乳腺癌

●剂量密集AC→T（多柔比星+环磷酰胺+紫杉醇）⁵

●TAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）⁶

●TC^a,b（多西紫杉醇+环磷酰胺）⁷

●TCH^a（多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）⁸

 

头颈部鳞状细胞癌

●TPF（多西紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶）^9-11

 

霍奇金淋巴瘤

●Brentuximab vedotin（维汀-布仑妥昔单抗 ）+ AVD（多柔比星+长春碱+达卡巴嗪）¹²

●递增剂量BEACOPP^c(博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松 ) ¹³

 

肾癌

●多柔比星+吉西他滨¹⁴

 

非霍奇金淋巴瘤

●剂量调整的EPOCH^a（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）¹⁵

●ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）^a,16,17

●剂量密集CHOP-14^a（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）^18,19

●MINE^a（美斯纳+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷）²⁰

●DHAP^a（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）²¹

●ESHAP^a（依托泊苷+甲基泼尼松龙+顺铂+阿糖胞苷）²²

●HyperCVAD^a（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松）^23,24

 

黑色素瘤

●达卡巴嗪为基础，联合IL-2、α-干扰素（达卡巴嗪+顺铂+长春碱+IL-2+α干扰素）（晚期，转移性的，或复发的）²⁵

 

多发性骨髓瘤

●DT-PACE（地塞米松+沙利度胺+顺铂+多柔比星+环磷酰胺+依托泊苷）²⁶±硼替佐米（VTD-PACE）²⁷

 

卵巢癌

●拓扑替康^a,28

●多西他赛²⁹

 

软组织肉瘤

●MAID（美斯纳+多柔比星+异环磷酰胺+达卡巴嗪）³⁰

●多柔比星^a,31

●异环磷酰胺+多柔比星³²

 

小细胞肺癌

●拓扑替康³³

 

睾丸癌

●VeIP（长春碱+异环磷酰胺+顺铂）³⁴

●VIP（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂）

●TIP（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）³⁵      

 

脚注：

a.这些指南适用于联用或不联用单克隆抗体（如曲妥珠单抗、利妥昔单抗）的化疗方案。加用单克隆抗体可能会增加中性粒细胞减少的风险。利妥昔单抗联用或不联用化疗，与持久的中性粒细胞减少相关。有关何时推荐将单克隆抗体与上述列出的临床实践方案联用的详细信息，请参阅各部位癌的NCCN治疗指南。

b.该方案发生发热性中性粒细胞减少的风险，不同的研究报告不同，有的报告为中风险，有的报告为高风险。

c.接受G-CSF治疗的患者，博来霉素诱发的肺毒性风险可能增加。见髓系生长因子的毒性风险（MGF-D）。

 

MGF-A,2/5

中风险例子

英文版

中文版

存在发热性中性粒细胞减少中风险（10%-20%）的常见疾病和化疗方案举例^a

●这份表并不全面；还有其它一些药物/方案有发生发热性中性粒细胞减少性的高风险。当更新这份表列出的例子时，主要是考虑各部位癌NCCN治疗指南推荐的方案。

●化疗方案的类型仅是风险评估中的一个组成部分（参见发生发热性中性粒细胞减少的患者风险因素，MGF-2）。

●确切的风险包括：药物、剂量和治疗背景（例如：是初治患者还是先前接受过高强度治疗的患者）（参见MGF-1）。

●一般来说，剂量密集型方案需要MGF支持来维持剂量强度和给药计划。

 

不明原发灶的腺癌

●吉西他滨+多西他赛³⁶

 

骨恶性肿瘤

●顺铂+多柔比星³⁷

●VDC（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星或更生霉素）³⁸

 

乳腺癌

●多西他赛^a,39,40

●AC（多柔比星+环磷酰胺）+序贯多西他赛 （仅紫杉醇部分）^a,41

●紫杉醇每21天一次^a,42

 

宫颈癌

●顺铂+拓扑替康^43-45

●紫杉醇+顺铂^a,45

●拓扑替康⁴⁶

●伊立替康⁴⁷

 

结直肠癌

●FOLFOX^a（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）⁴⁸

 

食管癌和胃癌

●伊立替康+顺铂^a,49

●表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶⁵⁰

●表柔比星+顺铂+卡培他滨⁵⁰

 

非霍奇金淋巴瘤

●GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂或卡铂）^a,51

●CHOPa（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）^52,53，包括与聚乙二醇化脂质体阿霉素联用的方案^54,55

 

非小细胞肺癌

●顺铂+紫杉醇⁵⁶

●顺铂+长春瑞滨⁵⁷

●顺铂+多西他赛^56,58

●顺铂+依托泊苷⁵⁹

●卡铂+紫杉醇^a,d,60

●多西他赛⁵⁸

 

卵巢癌

●卡铂+多西他赛⁶¹

 

胰腺癌

●FOLFIRINOX^e

 

前列腺癌

●卡巴他赛^f,62

 

小细胞肺癌

●依托泊苷+卡铂⁶³

 

睾丸癌

●BEP^c（博来霉素+依托泊苷+顺铂）^64-66

●依托泊苷/顺铂⁶⁷

 

子宫肉瘤

●多西他赛⁶⁸

 

脚注：

a.这些指南适用于联用或不联用单克隆抗体（如曲妥珠单抗、利妥昔单抗）的化疗方案。加用单克隆抗体可能会增加中性粒细胞减少的风险。利妥昔单抗联用或不联用化疗，与持久的中性粒细胞减少相关。有关何时推荐将单克隆抗体与上述列出的临床实践方案联用的详细信息，请参阅各部位癌的NCCN治疗指南。

c.接受G-CSF治疗的患者，博来霉素诱发的肺毒性风险可能增加。见髓系生长因子的毒性风险（MGF-D）。

d.如果卡铂剂量是AUC＞6和/或患者是日本血统。

e.一项小型回顾性研究显示采用FOLFIRINOX方案行新辅助化疗发生发热性中性粒细胞减少的风险为17%；⁶⁹一项随机研究显示转移性肿瘤患者接受FOLFIRINOX方案化疗发生发热性中性粒细胞减少的风险为5.4%（接受FOLFORINOX治疗的患者中有42.5%使用G-CSF）。⁷⁰不推荐用G-CSF作初级预防，有高风险临床特征的患者可考虑使用。

f.已公布的结果显示卡巴他赛有8%的几率发生发热性中性粒细胞减少，但有粒细胞减少相关死亡的报道。有高风险临床特征的患者应考虑使用G-CSF作初级预防。

 

MGF-A,3/5

参考文献1～26

 

MGF-A,4/5

参考文献27～56

 

MGF-A,5/5

参考文献57～70

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G-CSF在预防发热性中性粒细胞减少并维持计划剂量给药中的运用（MGF-B）

 

英文版

中文版

●非格司亭（1类证据）、tbo-非格司亭^a（1类证据）、非格司亭-sndz ^b（1类证据）、或非格司亭-aafi^b（1类证据）

►每日剂量5mcg/kg（根据机构定义的体重限量，舍入选择最接近的小瓶），直至ANC经过最低点后恢复到实验室标准的正常值或接近正常值。

►在骨髓抑制性化疗结束后次日或3-4日开始应用，用至ANC经过最低点后恢复。^c,d

●聚乙二醇化非格司亭（1类证据）、聚乙二醇化非格司亭-jmdb、或聚乙二醇化非格司亭-cbqv

►一次剂量6mg。

◊基于临床试验数据，聚乙二醇化非格司亭/聚乙二醇化非格司亭-jmdb/聚乙二醇化非格司亭-cbqv应在骨髓抑制性化疗后次日给药（1类证据）。^f

◊聚乙二醇化非格司亭给药时间与下一周期化疗的时间之间应至少间隔12天。

◊如果治疗周期包括第1天和第15天化疗给药，可在每次化疗后给予聚乙二醇化非格司亭。

◊对于第二天无法返回诊所给药的患者，可以在化疗的同一天使用FDA批准的给药装置，以便在第二天（大约安装后27小时）给予全剂量的聚乙二醇化非格司亭）。^g,h

◊基于非格司亭的试验，化疗后3-4天给予聚乙二醇化非格司亭也是合理的。

►有证据支持用于每3周给药一次的化疗方案（1类证据）。

►有II期研究显示在每3周给药一次的化疗方案中应用聚乙二醇化非格司亭也是有效的。

►目前尚无足够的证据支持聚乙二醇化非格司亭用于每周给药一次的化疗方案；因此，在这种情况下不应使用聚乙二醇化非格司亭。

●同步放化疗时患者不推荐预防性应用G-CSF。

●皮下注射是所有上面所述药物的首选给药路径。

●关于预防性抗感染（即病毒、真菌、细菌）的信息，请参见NCCN癌症相关感染的预防和治疗。

 

脚注：

a.Tbo-非格司亭是被FDA以原研生物药品批准的一种人G-CSF。所有这些G-CSF适用于缩短非髓系恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗（与临床上发生发热性中性粒细胞减少显著相关）后出现严重粒细胞减少的持续时间。

b.非格司亭-sndz和非格司亭-aafi是获FDA审批的生物仿制药。更多细节，请参见“讨论”章节。

c.研究显示：给药持续时间较短的G-CSF可能效果较差。（Weycker D, Li X, Tzivelekis S, et al. Burden of chemotherapy-induced febrile neutropenia hospitalizations in US clinical practice, by use and patterns of prophylaxis with colony-stimulating factor. Support Care Cancer 2017;25:439-447.）

d.这种情况下，应根据指征监测中性粒细胞计数。

f.Lyman GH, Allcott K, Garcia J, et al. The effectiveness and safety of same-day versus next-day administration of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia: a systematic review. Support Cancer Care 2017;25:2619-2629.

g.有一些罕见的病例出现注射失败，需要进一步医疗处理。

h.Yang BB, Morrow PK, Wu X, et al. Comparison of pharmacokinetics and safety of pegfilgrastim administered by two delivery methods: on-body injector and manual injection with a prefilled syringe. Cancer Chemother Pharmacol 2015;75:1199-1206.

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髓系生长因子在造血干细胞移植动员和移植后的运用（MGF-C）

 

MGF-C,1/4

自体干细胞移植动员

英文版

中文版

有效的动员方案包括单用生长因子、化疗和生长因子联用、以及在这两种方案中加入普乐沙福。

 

自体造血干细胞移植动员

●生长因子单药：^1-3

►非格司亭、非格司亭-sndza、非格司亭--aafia、或tbo-非格司亭

◊剂量：每日10-32 mcg/kg，皮下注射，1次给药或分2次给药。在第4或第5日开始采集，持续到白细胞单采。

●联合方案化疗后给予非格司亭/非格司亭-sndza/非格司亭-aafia/tbo-非格司亭直到粒细胞计数恢复正常，^4-6这可能使采集产量更高，白细胞单采的天数更少，但增加因发热性中性粒细胞减少的住院率。⁷这种方法还可以减轻残留肿瘤的负荷。

►大约在化疗结束后24h开始应用非格司亭/非格司亭-sndza/非格司亭-aafia/tbo-非格司亭。

●同步使用非格司亭/非格司亭-sndza/非格司亭-aafia+沙格司亭（2B类证据）

►非格司亭/非格司亭-sndza/非格司亭-aafia：7.5 mcg/kg，每天早上给药；沙格司亭：7.5 mcg/kg，每天晚上给药，第5天开始行白细胞单采。⁸

●非格司亭/非格司亭-sndza/非格司亭-aafia/tbo-非格司亭+普乐沙福^9-14

►普乐沙福经FDA批准与G-CSF联用，目的是将非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的自体造血干细胞动员至外周血。

►现有文献显示：在CD34 +细胞计数不充足的患者中，加用普乐沙福的抢先“准时”策略非常成功。^15-17

►关于预测动员不良和哪些患者可以从先期使用普乐沙福中获益的参数数据有限。与动员不良相关的危险因素包括高龄、先前接受过广泛的治疗、先前含骨髓区域受过照射、或接受过某些药物（如氟达拉滨或来那度胺）的多周期治疗。见讨论。

►MGF和普乐沙福的给药，参见MGF-C（2/4）

 

脚注：

a.非格司亭-sndz和非格司亭-aafi是获FDA审批的生物仿制药。更多细节，请参见“讨论”章节。

 

MGF-C,2/4

异基因供体的动员；支持治疗选择

英文版

中文版

►MGF和普乐沙福的给药：

◊非格司亭/非格司亭-sndz^a/非格司亭-aafi^a/tbo-非格司亭的剂量：10mcg/kg/d×4d。

◊在给予生长因子的第4天晚上，开始皮下注射普乐沙福，11小时后（第5天早上）开始单采。

◊普乐沙福以同一剂量连续给药4天。

◊推荐的普乐沙福给药剂量：^d

异基因供体动员

●异基因干细胞供体：^18-21

►非格司亭（首选）、非格司亭-sndz^a（2B类证据）、非格司亭-aafi^a（2B类证据）、或tbo-非格司亭（2B类证据）

◊剂量：每日10-16mcg/kg，皮下注射，第4或第5日开始采集。^22-24

►普乐沙福（2B类证据）：用于正常供体尚在研究之中。^25-27

●用于粒细胞输注：

►非格司亭、非格司亭-sndz^a（2B类证据）、非格司亭-aafi^a（2B类证据）、或tbo-非格司亭（2B类证据）

◊单次剂量：5mcg/kg，皮下注射，采集前8-24h给予地塞米松10mg口服。²⁸

 

支持治疗选择

●非格司亭^b,29、非格司亭-sndz^a、非格司亭-aafi^a、或tbo-非格司亭

►自体造血干细胞移植后、 单倍体相合移植移植后、脐带血移植后

►剂量：每日5mcg/kg。移植后5-7天开始给药，直到ANC恢复（例如：> 1.5×109/L×2 天）。^c

●聚乙二醇化非格司亭^30-36—自体造血干细胞移植后

 

脚注：

a.非格司亭-sndz和非格司亭-aafi是获FDA审批的生物仿制药。更多细节，请参见“讨论”章节。

b.非格司亭加快中性粒细胞的恢复但不影响生存。细节请参见“讨论”章节。

c.更多的给药信息，请参加药品说明书。

d.美国食品药品管理局. 普乐沙福说明书信息.2017。可登陆以下网站获取相关信息：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/022311s018lbl.pdf. Accessed March 7, 2019.

 

MGF-C,3/4

参考文献1～19

 

MGF-C,4/4

参考文献20～36

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髓系生长因子的毒性风险（MGF-D）

 

英文版

中文版

非格司亭和聚乙二醇化非格司亭及其衍生产品^a,b,c

●警示

►过敏反应

◊皮肤：皮疹、红斑、颜面水肿

◊呼吸道：哮喘、呼吸困难

◊心血管：低血压、心动过速、过敏性反应

►含博莱霉素的方案：肺毒性^d

►脾破裂^d

►成人呼吸窘迫综合症

►肺泡出血和咳血

►镰状细胞危象（仅发生在镰状细胞病患者）

►MDS和AML^e

●谨慎

►皮肤血管炎

►免疫原性

●不良反应

►骨痛

 

沙格司亭^a,c

●警示

►体液储留

►呼吸道症状：粒细胞滞留于肺循环、呼吸困难

►心血管症状：在既往有心脏疾病的患者中应小心使用。

►肾脏和肝脏功能不全：对于治疗开始前显示存在肾脏和肝脏功能不全的患者，需要进行监测。

●在接受沙格司亭治疗的患者中发生率>10%的不良事件：

►用于AML的不良反应—发热、皮肤反应、代谢失衡、恶心、呕吐、体重下降、水肿、厌食

►用于自体造血干细胞移植或外周血造血干细胞移植的不良反应—乏力、萎靡不振、腹泻、皮疹、外周水肿、泌尿系统疾病

►用于异基因造血干细胞移植或外周血干细胞移植的不良反应：腹痛、寒战、胸痛、腹泻、恶心、呕吐、呕血、吞咽困难、胃肠道出血、瘙痒、骨痛、关节痛、眼出血、高血压、心动过速、高胆色素血症、高血糖、肌酐升高、低镁血症、水肿、咽炎、鼻衄、呼吸困难、失眠、焦虑、血尿素氮升高、高胆固醇。

 

脚注：

a.完整的处方信息，请参见具体的产品说明书。

b.并非所有列出的毒性反应在每次准备工作中均能看到，但预计非格司亭、聚乙二醇化非格司亭和生物类似物有相似的毒性。

c.所列的毒性出自处方信息，是基于一些来自不同患者人群的研究。非格司亭及其衍生物的毒性数据， 是基于非髓系恶性肿瘤。沙格司亭的毒性数据主要基于来自白血病及移植患者的研究，所列毒性可能反应的是经静脉给药的患者，皮下给药时可能会有所不同。

d.细节请参见“讨论”章节。

e.Lyman等人报道：使用G-CSF可引起AML/MDS发生的绝对风险和相对风险分别增加0.41%和1.92%。总体死亡率降低。细节和参考文献，请参见“讨论”章节。

END

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