Mark E Deffebach, MD（右一）
引言
肺癌在男性和女性中均是癌症相关死亡的主要原因[1]。一些[2,3](但不是全部)[4]研究表明，对于任何程度的吸烟，女性较男性都更易发生肺癌。2016年美国癌症协会(American Cancer Society, ACS)预计美国将新诊断约224,000例肺癌患者，约有158,000例与肺癌相关的死亡[5]。2012年全球估计有159万人死于肺癌[6]。
不幸的是，75%的肺癌患者来就诊时已出现晚期局部癌变或转移癌所致的症状，而这种情况往往难以被治愈[7]。尽管在治疗方面取得了进展，但就所有肺癌患者而言，5年生存率平均仅约18%[8]。
从长远来看，预防(而非筛查)是降低肺癌疾病负担最为有效的方法。大部分肺癌是因吸烟引起的，包括那些不吸烟的肺癌患者，这些患者中大部分是由于环境中的烟雾暴露所致[9]。提倡戒烟至关重要，因为吸烟被认为是85%-90%的肺癌患者的发病原因[10]。美国戒烟方面现已取得了进展，表现为男性肺癌发生率和死亡率下降。然而，美国的吸烟率仍然较高，2015年为15%[11]，而且世界许多地方的吸烟率还在上升。此外，戒烟多年后肺癌发生的风险仍未降低，因此既往吸烟者患肺癌的比例很高原因在于[12-15]。
筛查的潜在益处肺癌的以下诸多特性提示筛查将行之有效：高并发症发病率和死亡率、高患病率(0.5%-2.2%)、确切危险因素使得能够针对性地筛查高危个体、某些类型的肺癌在出现临床症状之前具有很长的潜伏期，以及证据表明早期进行治疗更有效[16,17]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的临床结局与诊断时的疾病分期直接相关，对于Ⅰ期NSCLC，5年生存率超过60%，而对于Ⅳ期NSCLC，5年生存率不足5%(表 1和图 1)[18]。此外，对于早期肺癌(Ⅰ期)，肿瘤大小和生存率之间也密切相关[19,20]。尽管小细胞肺癌患者的现有数据较为有限，但仍然支持在早期确诊疾病能够改善结局。
筛查有可能检测出早期肿瘤不仅能够提高总体治愈率，同时还能使得通过更小范围的手术切除达到治愈目的。然而，筛查也可能无法达到这些目的，除非多学科协作，这样能够确保筛查得到正确实施，结果得到正确解读和随访，并在筛查出疾病时，能够进行恰当处理。
肺癌筛查成功与否可通过不同的结局测量指标进行评估，包括肿瘤检出率、检出时的分期、存活率、疾病别死亡率以及总体死亡率。对于一种需要侵入性操作才能检测和治疗的致命疾病(如肺癌)来说，用于评估的最重要的结局是疾病别死亡率和总死亡率。
筛查的潜在危害虽然肺癌筛查具有能够降低肺癌并发症发病率和死亡率的潜在获益，但其同样具有一些潜在的危害，它们包括：
●评估异常发现的结果–需要进一步评估筛查出的异常，然而大部分异常都属于良性结节。评估方法可包括针吸活组织检查和/或手术，存在相关的并发症发病率和死亡率[21,22]。国家肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial, NLST)将53,000余例高危个体随机分配至低剂量计算机断层扫描(low-dose computerized tomography, LDCT)组或胸片组进行筛查[23]。在异常结果中(LDCT组为24.2%，胸片组为6.9%)，96%为假阳性(即，不能得出肺癌的诊断)，11%的阳性结果受试者还因此接受了有创检查。大部分阳性结果可以通过影像学复查得以解决，证实为假阳性。
●辐射暴露–筛查流程中连续影像学检查带来的辐射可独立增加恶性肿瘤发生的风险，包括肺癌[24]。筛查通常都会历经数轮检查，而且阳性检查结果还需要作进一步的评估，因此累积辐射剂量也值得关注。
●患者的痛苦–长时间结节随访往往持续数年，患者可能因恐惧罹患肺癌而产生焦虑。少数试验评估了LDCT筛查给患者带来的痛苦。2014年一项系统评价纳入了5项随机试验和1项队列研究，结果发现LDCT筛查可能带来短期心理不适，但不会造成痛苦、担忧或影响健康相关生命质量[25]。假阳性结果会短期增加痛苦。随后一项研究评估了参与NLST中2800例患者的健康相关生命质量和焦虑[26]。研究发现与筛查结果阴性的患者相比，筛查结果假阳性或筛查有重大偶然发现的患者在1个月和6个月时结局无差异。
●过度诊断–对于筛查期检出的一些癌症，就算没有发现也不会影响患者的终生发病率和死亡率[27]。检出此类肿瘤被称之为“过度诊断”。如果患者中其他危及生命的共存疾病风险增高，过度诊断预期会在筛查流程中有更大的影响，吸烟者就属于这种情况[28]。进行没有必要的有创性检查风险以及对“过度诊断”的肺癌进行治疗可能在这类人群中最高。据LDCT筛查肺癌的观察性研究估计，过度诊断率为13%-27%[29,30]。
虽然随机试验表明LDCT筛查能够降低肺癌死亡率及全因死亡率，但是筛查发现的一部分癌症仍可能属于过度诊断，并导致不必要的激进治疗。NLST随访6.5年后，LDCT组较胸片组仍多发现119例肺癌(1060例 vs 941例)[23]。一项研究使用NLST数据来估计过度诊断的上限[31]，但因为没有考虑到领先时间偏倚和病程长短偏倚而受到质疑[32,33]。只有长期随访才能真正估计过度诊断。
筛查模式
胸片/痰细胞学检查 — 不推荐使用胸片和/或痰细胞学检查来筛查肺癌。已有至少7项关于胸片筛查肺癌的大规模对照临床试验(，包括6项随机试验和1项非随机试验[34-49]。这些研究早在1960年即开始，并且有1项随机试验已发表了20年的随访结果分析[45,50,51]。其中没有随机试验表明胸片筛查有益于降低死亡率；然而，只有前列腺、肺、结直肠和卵巢(Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian, PLCO)癌筛查试验比较了筛查与无筛查[52]。
PLCO癌筛查试验是一项大型随机试验(n=154,942)，旨在评估对55-74岁个体筛查数种癌症的影响，其中包括肺癌[53]。肺癌的筛查包括基线时完成一次后前位胸片检查以及连续3年每年1次的复查，而对照组仅接受常规医疗。这项研究与既往胸片筛查试验存在以下重要不同点：研究队列中男性与女性人数相当，受试者不是特定的高危人群(仅51.6%为目前吸烟者或既往吸烟者)，以及在试验和分析中囊括了患病率筛查结果，从而能够真正比较筛查与无筛查。
初始筛查时，所有胸片检查结果中有5991例(8.9%)异常，目前吸烟者中异常率为11.0%，不吸烟者为8.0%[54]。在经过可达3轮的年度筛查后(不吸烟者不参与第3轮胸片筛查)，对受试者随访13年，基线时筛查依从性为86.6%，随后的1-3年依从性为79.0%-84.0%[55]。随访13年后，筛查组与常规医疗组的肺癌发病率无显著差异(20.1/10,000人年和19.2/10,000人年，RR 1.05，95%CI 0.98-1.12)，肺癌死亡率(RR 0.99，95%CI 0.87-1.22)或疾病分期也无差异。与不吸烟的受试者相比，肺癌发病率在既往或目前仍有吸烟暴露的受试者中更高，但对于吸烟受试者，无论在筛查组还是对照组，其肺癌发病率和死亡率均无差异(6年随访后，RR 0.94，95%CI 0.18-1.10；13年随访后，RR 0.99，95%CI 0.87-1.22)。在筛查组中仅有约20%的肺癌是通过筛查发现的。因此，与常规医疗相比，每年采用胸片筛查肺癌并未降低肺癌死亡率。
PLCO试验中肺癌组设计在2015年完成。然而，监查委员会认为更长时间随访不太可能改变结果，而且鉴于NLST的近期报告，当前研究结果具有公共卫生意义；NLST是一项针对肺癌高危人群比较LDCT筛查与胸片筛查的试验。对于PLCO中符合NLST入组标准的患者，他们的数据也被加以分析。
低剂量胸部CT — 胸片筛查无益于降低死亡率[56-62]，所以CT扫描技术的改进促使人们评估螺旋LDCT筛查肺癌[63]。新型多排CT扫描能够生成高分辨率图像，同时辐射暴露量显著低于诊断性胸部CT扫描。LDCT是一种平扫检查，在一次最大吸气后屏气，并于25秒内通过多排CT扫描仪完成扫描。高分辨率(1.0-2.5mm层厚)图像可通过软组织或薄层技术进行重建。在NLST中，LDCT总体平均有效剂量为2mSv，而标准剂量诊断性胸部CT检查为7mSv[64]。
2012年一篇系统评价探讨了LDCT筛查肺癌的利弊，该系统评价确定NLST是仅有的一项表明有益于降低死亡率的试验，而其他试验要么规模太小，要么仍处于初始阶段，要么存在研究设计缺陷而妨碍了有意义的结果解读[65]。与之相似，一篇2013年的系统评价也发现NLST研究可提供关于筛查方面现有质量最好的数据[66]。
已发表数项关于LDCT扫描的观察性研究，结果表明胸部LDCT筛查能够发现早期无症状性肺癌。较大型观察性研究包括：早期肺癌行动项目(Early Lung Cancer Action Program, ELCAP)[67,68]、国际早期肺癌行动项目(International Early Lung Cancer Action Program, I-ELCAP)[69]、梅奥诊所CT研究[70-73]，以及吸烟受试者连续观察(Continuous Observation of SMOking Subjects, COSMOS)研究[74]。然而，随机临床试验的结果与筛查的决策更相关。
国家肺癌筛查研究 — NLST随机试验针对美国33家医学中心的53,454例高危个体，比较了连续3年每年行胸部LDCT扫描筛查与胸片筛查的情况[23,75-77]。受试者包含男性和女性，年龄介于55-74岁之间，具有至少30吸烟累积指数的吸烟史，包括正在吸烟者和入组时戒烟时间小于15年的既往吸烟者。NLST表明与胸片筛查相比，高危人群(基于年龄和吸烟史)采用LDCT筛查能够降低肺癌死亡率；通过PLCO研究数据推导，LDCT与常规医疗相比亦如此。对于进行至少1次筛查的受试者，避免一例肺癌相关死亡需要LDCT筛查的数目(number needed to screen, NNS)是320。
期中分析发现LDCT筛查的益处具有统计学意义，此后该研究提前终止[23]。中位随访6.5年时，LDCT组发现645例肺癌/100,000人年(1060例肺癌)，胸片组发现572例肺癌/100,000人年(941例肺癌)，两组发生率之比为1.13(95%CI 1.03-1.23)。CT组肺癌死亡率为247例/100,000人年，而胸片组肺癌死亡率为309例/100,000人年，这说明相对死亡率下降20%(95%CI 6.8-26.7)，每100,000人年的绝对肺癌死亡人数减少了62例。需要强调的是，LDCT组全因死亡率也相对下降了6.7%(95%CI 1.2-13.6)，每100,000人年绝对死亡人数减少了74例。
阳性发现定义为LDCT扫描发现大于等于4mm的非钙化结节或者X线摄影发现非钙化结节。总共3轮筛查期间，LDCT组和胸片组分别有24.2%和6.9%出现异常。假阳性的累积发生率均较高，LDCT组和胸片组分别为96.4%和94.5%。对假阳性结果的随访由各机构自行决定，90.4%和92.7%的假阳性筛查结果导致患者接受过至少1次诊断性操作，大部分为影像学检查，但也包括手术，其中LDCT组297例，胸片组121例患者进行了手术[77]。与诊断性检查所致并发症相关的不良事件发生率较低：在筛查结果阳性的受试者中，LDCT组有1.4%的受试者发生至少1种并发症，而在胸片组为1.6%。
在不同筛查年份间肺癌的检出率均未减少，这表明持续不间断筛查很有必要。针对该研究进行了一项回顾性队列分析，以探讨对初始检查结果阴性患者延长筛查间隔的影响[78]。这项研究显示，相比于所有LDCT筛查的受试者(26,231例)，LDCT初始筛查结果阴性的19,066例受试者肺癌发病率和肺癌相关死亡率总体上均更低。LDCT初始筛查结果阴性受试者在下一年度LDCT筛查中的肺癌诊断率低于所有受试者的肺癌诊断率(0.34% vs 1.0%)。据此外推，作者认为在第1年对LDCT初始筛查结果阴性的患者进行筛查，至多可使年度筛查组的肺癌死亡人数减少28例：死亡率从212.1(186.8-240.0)例/100,000人年降至185.8例/100,000人年(95%CI 162.3-211.9)。由于筛查过频可能有危害，作者认为初始筛查结果为阴性的受试者可能需要将1年筛查间隔延长。
在第2轮和第3轮筛查中，LDCT组Ⅳ期肺癌检出率低于胸片组，提示诊断较早期肺癌能够减少较晚期肺癌的发生。筛查检出的肺癌大部分为Ⅰ期或Ⅱ期(在CT组中所占比例为70%，在胸片组中占56.7%)，但小细胞肺癌除外，Ⅰ期或Ⅱ期小细胞肺癌占比不到10%。胸部LDCT检出的肺癌主要是腺癌。NLST第1轮筛查(T0)更为详细的结果显示，LDCT组Ⅰ期肺癌检出158例，胸片组Ⅰ期肺癌检出70例；ⅡB-Ⅳ期的肺癌两组分别检出120例和112例[77]。因此，第1轮筛查期间两组肺癌检出差异在于，LDCT扫描能够发现更多的早期肺癌。根据筛查后3年内所获数据，LDCT的敏感性和特异性分别为93.8%和73.4%，而胸片的敏感性和特异性分别为73.5%和91.3%。关于第2轮(T1)和第3轮(T2)的更多详细筛查结果以及新发肺癌显示，T1轮和T2轮LDCT扫描阳性率分别为27.9%和16.8%[79]。T1轮筛查和T2轮筛查对肺癌的阳性预测值分别是2.4%和5.2%。T2轮筛查阳性预测值更高的原因可能与将3轮随访一直稳定的结节认为是“阴性”有关。与T0筛查结果相一致，LDCT检出的肺癌更偏向于1A期(T1轮筛查期间，LDCT组47.5%为1A期癌症，而胸片组23.5%为1A期癌症)。
这些结果的普遍性可能受下列因素影响：受试者受教育水平较高且受试者比美国国家普查数据登记的吸烟者更年轻；随访检查时并发症发生率较低可能反映了参与的学术研究中心专业水准高；以及影像学操作及结果解读可能无法代表社区影像学水平[80]。
由于NLST对照组筛查时采用胸片而不是常规医疗，PLCO试验则是将受试者随机分配至常规医疗组或每年胸片筛查组，因此PLCO筛查试验的结果更具有实际意义[81]。对PLCO研究中符合NLST入组标准的亚组患者结果进行了分析。对于PLCO试验中分配至胸片筛查组或常规医疗组的高危亚组人群，6年随访期间肺癌死亡率无显著差异(RR 0.94，95%CI 0.81-1.10)。
其他试验 — 欧洲还在进行7项关于LDCT筛查的随机临床试验[82]。虽然所有这些试验都只纳入了既往或目前的重度吸烟者，并且所有对照组都不进行筛查(这与NLST不同，NLST对照组采用胸片筛查)，但招募策略及筛查次数不同。唯一一项样本量足够大到可能显示死亡率下降的研究是NELSON试验。然而，已有计划对这7项试验的汇总数据进行分析。
●NELSON试验是一项基于LDCT筛查肺癌的随机试验，正在荷兰和比利时进行；该试验在15,822例当前或既往吸烟者中比较了筛查间隔时间延长(1年、2年和2.5年)的LDCT筛查与不筛查[83-85]。该研究有足够的检验效能可检测出经过10年随访后，肺癌死亡率下降25%，以及筛查对生活质量和戒烟的影响，以及评估筛查的成本效益。与其他筛查研究不同的是，本研究允许纳入患肺癌5年的幸存者，这类人群再次罹患肺癌的风险非常高。这是仅有的一项大规模随机临床试验，旨在比较LDCT筛查与不筛查。如需获得更多信息可登录www.trialregister.nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=636。
一项预定分析显示，中位随访8.16年后，7155例接受筛查的受试者中有187例(3%)经筛查检出总计196例肺癌[84]。LDCT组Ⅰ期肺癌检出率为66%。在接受LDCT筛查的患者中，34例患者共诊断35例间期肺癌。间期癌更可能处于较晚分期，更可能为小细胞癌，而不太可能为腺癌。延长筛查间隔时间减少了筛查的潜在益处，相比间隔1年的筛查，间隔2.5年筛查检出的晚期(ⅢB/Ⅳ期)新发肺癌比例更高(17.3% vs 6.8%)[85]。
该试验中，LDCT筛查结果(不确定 vs 阴性)并未显著影响男性吸烟者的戒烟率[86]。然而，LDCT扫描结果不确定的吸烟者报告的戒烟尝试次数多于扫描阴性者。
根据这项研究，每轮筛查在5%-7%的LDCT扫描受试者中检出新发实性结节，其中6%的结节确诊为肺癌[87]。结节体积具有较高的判别效能：结节体积小于27mm3的患癌率为0.5%，结节体积为27-206mm3的患癌率为3.1%，结节体积大于206mm3的患癌率为17%。体积临界值大于等于27mm3检出肺癌的敏感性超过95%。
●DANTE试验是一项意大利的随机试验，纳入了2472例60-74岁的男性吸烟者，旨在通过比较连续5年每年单层螺旋LDCT筛查或每年临床随访，评估10年肺癌特异性死亡率；对照组在基线时接受胸片和痰细胞学筛查[88]。已报道从入组到完成基线及每年筛查后，平均8.35年的随访结果[89]。发现LDCT筛查的患者中有8.2%存在肺癌，而对照组为6%。虽然筛查组检出更多Ⅰ期癌症(3.7% vs 1.3%)，但两组的晚期肺癌病例数量及肺癌死亡率相当(543例/100,000人年 vs 544例/100,000人年)。作者提醒，该试验规模较小，因此其效能可能不足以发现死亡率差异。
●丹麦随机肺癌CT筛查试验(Danish Randomized Lung Cancer CT Screening Trial, DLCST)是另一项随机试验，纳入了4104例50-70岁的吸烟者(吸烟包年数至少为20)[90]。基线数据显示肺癌患病率为0.83%(2052例受试者中有17例肺癌)。对于LDCT扫描初始筛查结果异常者，采用I-ELCAP研究中的流程进行随访，17例肺癌患者中9例为Ⅰ期。经历5轮每年筛查之后，筛查组Ⅰ-ⅡB期NSCLC数量较非筛查组增多，但在较高分期的肺癌方面没有差异[91]。已报道DLCST的长期结果，并提供了自最后一轮LDCT筛查后最长达5年的结局。肺癌特异性死亡率或总死亡率没有差异[92]。与NLST相比，有些差异可解释为什么没有发现获益。总体上，DLCST人群的肺癌风险较低，并且低危人群接受筛查的获益较低。DLCST筛查结果异常的定义降低了假阳性率，但可能导致检出癌症时已处于较晚期。最后，DLCST的检验效能不足以发现死亡率降低[92]。
●意大利多中心肺癌筛查(Multicentric Italian Lung Detection, MILD)试验比较了一年1次或每2年1次LDCT筛查与不筛查，纳入了4099例大于等于49岁的吸烟者(吸烟包年数>20，正在吸烟者或戒烟不足10年的既往吸烟者)[93]。研究发现组间的肺癌死亡率无任何差异[66]。然而，该试验随机化不充分、在试验后期加入对照组以及受试者肺癌总体风险低于其他试验，因此判定该试验质量较低且偏倚风险较高。
●德国肺癌筛查干预研究(Lung Cancer Screening Intervention Study, LUSI)比较了连续4年的每年LDCT筛查与不干预，纳入了4052例50-69岁且有重度吸烟史的患者(定义为吸烟年数≥25年且每日至少吸15支香烟，或者定义为吸烟年数≥30年且每日至少吸10支香烟)[94]。最初3年随访结果显示，在第1轮筛查中，22%的患者被召回评估可疑发现。大多数被召回的患者在之后3-6个月时接受了影像学复查，所有受试者中1.6%接受了活检，癌症检出率为1.1%。在第2轮至第4轮筛查中，召回率降至3%-4%，每轮的癌症检出率约为0.5%。
综合分析现有的证据
总结 — 综上所述，关于使用胸片或LDCT筛查的随机对照试验和队列研究的结果表明：
●胸片筛查不会降低肺癌死亡率，不过关于女性的数据有限。
●在识别较小的无症状肺癌方面，LDCT筛查的敏感性显著高于胸片。
●胸片和LDCT筛查结果具有较高的“假阳性”(非癌)率，导致需要进一步检查，通常包括连续影像学检查，但也可能包括侵入性操作。最常见的偶然发现是肺气肿和冠状动脉钙化。
●NLST是一项采用LDCT筛查肺癌高危人群的大型随机试验，其结果表明肺癌死亡率下降了20%，同时全因死亡率下降6.7%[23]。对于NLST研究中的“典型”受试者，筛查能够阻止6年间每1000人中3.9例肺癌死亡，这相当于每年筛查256例受试者，连续3年，6年间减少1例肺癌死亡[95]。采用一个模型，估计美国约有860万人满足NLST筛查标准(基于2010年的数据)，并假设完成了全部筛查，这样在美国通过筛查每年有可能减少12,000例因肺癌导致的死亡[96]。然而，另一项研究发现，与NLST受试者相比，在美国符合筛查资格的患者年龄更大且共存疾病更多[97]。符合筛查资格的患者人群与NLST受试者相比，筛查的利弊可能不同。
●成本效果问题也是一个重大问题，因为筛查相关费用相当高，尤其本试验中经LDCT筛查发现的许多假阳性结果进行随访。另外，NLST中的操作相关并发症发生率相对较低，该结果在其他情况下可能无法重现，因此实际操作发生的危害可能比报道的更高。
现有证据的局限性 — 仍有待进一步解决的问题包括：最佳筛查频率和持续时间、合适的目标筛查人群、“阳性”筛查结果的界定标准，以及确定能尽量减少评估假阳性结果的诊断性随访方案[98-100]。
●年龄较大–有关筛查的最佳证据来自NLST，但仅25%的NLST受试者年龄大于等于65岁，没有75岁以上的患者[101]。对NLST结果的二次分析发现，与小于65岁的患者相比，大于等于65岁的患者更可能出现假阳性筛查结果，但也更可能具有更高的肺癌患病率和阳性预测值(4.9% vs 3.0%)[102]。
●放射影像学参数–“异常”结果的界定标准会影响癌症的风险和筛查方案的执行特征。NLST将大于4mm的非钙化结节定义为异常，其筛查的假阳性率较高[23]。研究提示，使用不同的放射学标准可降低假阳性率，但仍不清楚如何确定筛查的最佳参数。
对I-ELCAP研究队列和NLST的数据进行回顾性分析提示，设定更为保守的阈值(如，>6mm)可能会降低假阳性率(从而减少没有必要的操作或随访检查)同时对癌症检出的影响最小[103,104]。另一项回顾性研究应用美国放射学会的肺部影像报告和数据系统(Lung Imaging Reporting and Data System, Lung-RADS)标准来分析NLST的数据[105]。该研究发现假阳性率降低，但筛查的敏感性也同时降低。与NLST相比，Lung-RADS标准针对基线筛查结果阳性的阈值更为保守(>6mm)且要求现有结节生长。
有可能认为“异常”结节的大小应该是一个范围，由个体发生肿瘤的特异性风险决定[106]。全加拿大筛查研究(Pan-Canadian screening study)基于患者特征和结节特征而制定了预测结节恶性概率的工具，该工具已得到验证[107]。对孤立性肺部结节的探索将会单独作更详细的讨论。
●风险预测模型–迄今为止的试验都基于吸烟史选择了肺癌高风险受试者。但如果可以更精确地识别高危人群，则可能提高筛查的益处。为此，有人提出整合了吸烟等多种因素的风险预测模型[108-114]。然而，还需要前瞻性研究确定能否通过风险模型方便地识别出合适的受试人群，在此人群中筛查益处比NLST研究所见20%肺癌死亡率下降更大。此外，如何执行并操作基于个体风险的筛查仍是一项重大挑战。
有证据提示目标人群筛查对高危个体益处可能更大且风险较低。一项回顾性研究使用一种风险预测模型将NLST的受试者分为5个五分位组[115]。该研究发现，88%通过筛查减少的肺癌相关死亡发生在3个风险最高的五分位组受试者中，只有1%通过筛查减少的肺癌相关死亡发生在风险最低的五分位组。基于PLCO癌症筛查试验数据得到的模型整合了年龄、受教育水平、BMI、家族史、慢性肺疾病史以及吸烟状态等因素，该模型性能好且经过外部验证[113,116]。一项研究将该模型用于PLCO和NLST队列，结果提示66-80岁吸烟者的筛查获益大于55-64岁吸烟者，但从不吸烟者不会获益于筛查[117]。
在随后一项研究中，一种经验性个体风险模型整合了吸烟史、家族史、肺部疾病的存在情况、性别、受教育水平、种族和BMI等因素，该模型在PLCO和NLST队列及美国一般人群中得到了验证，并与美国预防服务工作组(US Preventive Services Task Force, USPSTF)及美国医疗照顾保险和医疗补助计划服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)的筛查推荐进行了比较[108]。个体风险评估模型改善了筛查的效果和效率；如果筛查同样数量的曾经吸烟者，基于个体风险的筛查会比使用USPSTF标准多减少20%的死亡。该模型还使防止一例死亡所需筛查的人数(NNS)减少17%。采用该方法时，不符合USPSTF标准但肺癌风险足够高且会获益于筛查的个体，替换了36%的不太可能获益于筛查但符合USPSTF标准的低危个体。这种策略还使推荐筛查的非洲裔美国人及女性的数量增加。
最后一个模型是利物浦肺癌项目(Liverpool Lung Project, LLP)风险模型，它将吸烟年限、肺炎史、癌症史、肺癌家族史以及石棉暴露史整合入风险评分系统[109]。该模型在3个独立的人群中得到了验证，并且发现与单独的吸烟史或家族史相比能够更好地区分高危患者。
成本效果 — 关于实施肺癌筛查方案的决策应部分基于筛查方案的成本效果分析。基于NLST试验，考虑到假阳性率很高(约95%)因而需要进一步检查和持续筛查，并且预防死亡的绝对数相对较低(73/100,000人年)，尚不明确每挽救1例生命所需的筛查成本，但这项费用可能较高[23]。
还需要模型研究来确定实际的成本效果。基于完成NLST研究前所设计的模型进行了一项分析，发现LDCT筛查在10年时可使肺癌死亡率降低18%-25%，成本为每质量调整生命年(quality adjusted life year, QALY)126,000-269,000美元[118]。另外，该模型发现戒烟方案可能较单独LDCT筛查或LDCT筛查联合戒烟更符合成本效果。另一种模型是在NLST完成后建立，估计LDCT筛查的成本为每QALY 81,000美元[119]。该模型指出，在不同亚组人群中估计值差异很大，LDCT筛查对女性和肺癌风险较高人群更符合成本效果。
专家组的推荐 — 许多美国专家筛查组将NLST的研究结果纳入其推荐意见：
●AATS–美国胸外科医师协会(American Association for Thoracic Surgery, AATS)也于2012年发布了指南，推荐对满足NLST标准的高危人群进行LDCT筛查[120]。AATS指南扩大了进行筛查的受试者年龄范围，建议筛查高危个体的年龄范围应为55-79岁，对于未来5年肺癌累积风险大于等于5%的受试者，建议从50岁开始筛查。
●ACP/ASCO/ACS–美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACP)和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)发布的指南[65,121]以及ACS于2013年发布的指南[122]均采纳NLST研究中的高危判断标准。这些指南(表 3)建议告知患者筛查的风险和获益；创建登记系统收集关于随访检查、吸烟习惯、辐射暴露以及患者经历的数据；制定CT阅片报告质量度量控制标准，类似于乳腺X线钼靶摄影的质量控制；同时还强调戒烟的重要性。
●加拿大预防性医疗保健工作组–加拿大预防性医疗保健工作组推荐筛查55-74岁、至少30包年数的吸烟史且目前仍在吸烟或戒烟年限小于15年的无症状成人，连续3年每年进行LDCT筛查[123]。
●NCCN–美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐就高危个体每年接受LDCT筛查进行讨论；推荐不要常规筛查中危或低危个体[124]。高危的定义包括：年龄为55-74岁且吸烟包年数大于等于30的吸烟史以及，如果不再吸烟，戒烟年限小于15年，或者年龄大于等于50岁且吸烟包年数为20的吸烟史外加一项危险因素(二手烟暴露除外)。虽然指南指出筛查的持续时间尚不明确，但建议最少进行3次筛查，并建议每年进行LDCT直到患者不再符合确定性治疗标准为止。指南强调肺癌筛查必须在多学科项目的背景下进行(包括放射科、肺内科、内科、胸部肿瘤和/或胸外科)，以此来处理后续检查。
●USPSTF–2013年一篇针对USPSTF的系统评价[66]充当了USPSTF修订指南的基础[125,126]。USPSTF推荐对于55-80岁的高危成人(吸烟包年数为30的吸烟史，目前正在吸烟或者戒烟不足15年)每年进行LDCT扫描，一旦受试者戒烟满15年或者期望寿命有限时，即可停止筛查[125]。
与美国指南类似，代表了法国胸部肿瘤和法语区肿瘤协作组[法国协作组(French Intergroup, IFCT)和法语区肿瘤协作组(Groupe d'Oncologie de Langue Française, GOLF)]的法国多学科联合专家组，建议在告知受试者筛查的风险和获益后，对目标人群(55-74岁且具有30包年数的吸烟史)采用LDCT扫描进行筛查[127]。安大略省癌症护理计划(Cancer Care Ontario Programme, CCOP)也于2013年发布了针对同样患者群的指南，但建议如果连续2年筛查结果均为阴性，此后可改为每2年筛查1次[128]。
筛查的咨询 — 肺癌筛查方案所需不仅仅是LDCT的能力[129,130]。只有当临床医生和患者决定采取随访检查，包括连续成像以及可能的外科肺活检，且临床中心在胸片和肺癌治疗方面具备专业技术时，才能启动筛查[131,132]。
国家癌症研究所制订了一个患者和临床医师回顾NLST数据资料的指南guide for patients and clinicians，方便医患交流筛查的利弊问题[133]。
医务工作者必须非常熟悉筛查的原理和肺部小结节的处理。如果具备了这些条件，同时高危人群(主要通过吸烟史和职业暴露史确定)接受肺癌筛查的积极性很高，则在筛查开始前，需与患者讨论如下内容。一些机构提倡采用正式的知情同意书，其内容包括如下几点：
●与筛查相比，戒烟是更为确证的，能有效预防肺癌和其他疾病的死亡及并发症的有力干预措施。
●肺癌筛查是一个需要持续不断进行的过程；肿瘤可能在初始检查和每年的复查中被查出，单一基线的筛查是不够的。
●最有可能是“阳性”的筛查结果是检测到良性结节，这需要进一步评估，且这些评估可能需要有创检查，甚至可能需要手术。
鉴于成本效果分析的结果尚不明确，并且正在进行的随机试验尚未结束，对于经恰当咨询后选择接受筛查的患者，我们建议仅对满足以下所有标准者进行每年螺旋LDCT扫描筛查：
●一般健康状况良好。
●肺癌高风险(与参加NLST试验受试者的风险相似)。NLST研究中受试者具有肺癌高风险的标准是年龄介于55-74岁之间，具有吸烟累积指数30的吸烟史以及，如果是既往吸烟者，戒烟时间小于15年。
●有条件到高水平医学中心就诊，此类医学中心处理肺部不明病灶时的放射、病理、手术及其他方面的治疗能力同参加NLST试验的医学中心相当。
●了解可能需要对异常结果进行后续评估。
●能够负担每年筛查的费用。NLST结果发布后，保险覆盖对筛查的作用并不明朗，保险可能不会覆盖筛查费用。自2015年2月起，美国医疗照顾保险(Medicare)将覆盖下述无症状个体的螺旋LDCT扫描：年龄为55-77岁、具有至少30包年数的吸烟史以及，如果是既往吸烟者，戒烟时间短于15年[134]。筛查医嘱还必须满足CMS列出的特定咨询标准(specific counseling criteria)。对于既往吸烟者，应继续进行每年筛查，直到戒烟满15年为止。
未来方向正在研究用于筛查肺癌的其他方法和技术，包括正电子发射计算机断层扫描、生物标志物和评估肿瘤生长方式：
●正电子发射计算机断层扫描–至少有2项研究评价过每年使用LDCT并随后使用FDG-PET评估直径大于等于7mm非钙化结节患者的情况，每项研究的结果均类似[135,136]。在其中一项研究中，在25例不确定结节中，FDG-PET正确诊断出19例[135]。FDG-PET诊断恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别是69%、91%、90%和71%。当FDG-PET结果阴性，3个月后重复CT检查，阴性预测值达100%。如果这些结果能够被将来的研究所证实，采用的简单流程会对PET影像学检查被纳入大规模筛查程序产生重大影响。
●非放射影像学技术–非放射影像学技术(包括识别以分子和蛋白为基础的肿瘤生物标志物)或许也有助于早期检出肺癌。肺部小肿瘤(在放射影像学检查可显示病灶之前)的检测和治疗可能会产生优良结局，虽然存在影响这些技术评估的领先时间偏倚及其他类型偏倚因素的可能性很大。在广泛采用这些技术之前，我们必须全面评估结局获益[137]。
这些技术可能还有助于确定肺癌风险显著升高的人群，此类人群经放射影像学检查发现早期肺癌的可能性增加。
用做生物标志物分析的可能生物样本包括气道上皮 (包括颊粘膜)、痰液、呼出气以及血液[138]。NLST建立了从10,000余例受试者中连续采集的血液、痰液和尿液生物样本储存库，以便将来进一步研究。
正在研究的技术包括：
•痰液肿瘤标记物免疫染色或分子分析。例如，在长期吸烟者中p16 ink4a启动子的超甲基化和p53基因突变在出现明显临床肿瘤证据之前就已经发生[139-143]。
•痰液细胞学自动图像分析[144]。
•荧光支气管镜检查[145,146]。
•呼出气中挥发性有机物分析，此类物质更常见于肺癌患者[147-149]。
•支气管镜取样的基因组学和蛋白组学分析[150,151]。
•用于检测分子标志物的血清蛋白质微阵列[152]。
●评估肿瘤成长方式–COSMOS研究探讨了通过LDCT评估肿瘤体积倍增时间(volume doubling time, VDT)或肿瘤生长速度能否用于确定哪些肿瘤可能属于惰性肿瘤，因而有可能造成过度诊断[153]。通过连续扫描，根据肿瘤大小变化来评估VDT；VDT小于400日的肿瘤视为快速生长，400-599日视为缓慢生长，大于600日则属于惰性肿瘤。VDT和肺癌死亡率相关(对于快速生长肿瘤，年死亡率为9.2%，而缓慢生长或惰性肿瘤，年死亡率为0.9%)。在COSMOS队列研究中，10%的肿瘤VDT大于或等于600日，25%的肿瘤VDT大于或等于400日，这些肿瘤都可能属于过度诊断，因此这些肿瘤用不太激进的干预进行治疗可能是合理的。
总结与推荐
●肺癌是癌症相关死亡的主要原因。预防(促进戒烟)往往较筛查对肺癌死亡率有更大的影响。尽管如此，使用低剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查肺癌仍有可能显著降低肺癌的疾病负担。
●对肺癌高危男性受试者进行胸片筛查的早期试验显示，单用胸片筛查或胸片筛查联合痰细胞学检查没有出现死亡率下降的获益。一项大型随机试验，即前列腺、肺、结直肠和卵巢(PLCO)癌筛查试验对男性和女性受试者采用胸片单投照位筛查，也发现筛查没有降低肺癌发病率和死亡率。
●LDCT是一种平扫检查，在一次最大吸气后屏气，并于25秒时间内通过多排CT完成扫描。放射暴露剂量低于标准诊断性胸部CT的三分之一。
●对具有吸烟包年数为30吸烟史的患者，包括戒烟小于15年的患者进行了一项每年LDCT筛查的大型随机试验，即国家肺癌筛查试验(NLST)，研究表明LDCT降低了肺癌死亡率和全因死亡率。这些结果使得多个专业学术机构修定他们的筛查指南。
●因为戒烟是降低肺癌发生风险最有效的干预措施，应强烈建议所有吸烟者戒烟。对于目前正在吸烟或有吸烟史的患者应该给予肺癌筛查利弊的建议：
•对于一般健康状况较好的患者，如果肺癌发生风险较高(至少与NLST受试者一样)，而且有条件到高水平医学中心就诊(即放射、诊断和治疗方面的能力同参加NLST的医学中心相当)，能够承担筛查费用，我们建议每年进行螺旋LDCT筛查(Grade 2A)。NLST受试者发生肺癌的高风险标准是年龄介于55-74岁之间，具有吸烟累积指数至少为30的吸烟史，如果是既往吸烟者，则戒烟时间小于15年。与NLST之后的模型研究以及美国预防服务工作组(USPSTF)推荐保持一致，我们也建议对一般健康情况较好的高危患者的筛查年龄放宽至80岁(Grade 2C)。对于既往吸烟者，应继续进行每年筛查，直到戒烟满15年为止。
•研究显示胸部平片筛查对肺癌筛查无效。我们推荐不采用胸片进行肺癌筛查(Grade 1A)。
Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Dicker D, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol 2015; 1:505.
McDuffie HH, Klaassen DJ, Dosman JA. Men, women and primary lung cancer--a Saskatchewan personal interview study. J Clin Epidemiol 1991; 44:537.
Osann KE, Anton-Culver H, Kurosaki T, Taylor T. Sex differences in lung-cancer risk associated with cigarette smoking. Int J Cancer 1993; 54:44.
Bain C, Feskanich D, Speizer FE, et al. Lung cancer rates in men and women with comparable histories of smoking. J Natl Cancer Inst 2004; 96:826.
American Cancer Society. Key statistics for lugn cancer. http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/non-small-cell-lung-cancer-key-statistics (Accessed on April 13, 2016).
Stewart B, Wild CP. World Cancer Report 2014, 2014.
Molina JR, Adjei AA, Jett JR. Advances in chemotherapy of non-small cell lung cancer. Chest 2006; 130:1211.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7.
Fontham ET, Correa P, Reynolds P, et al. Environmental tobacco smoke and lung cancer in nonsmoking women. A multicenter study. JAMA 1994; 271:1752.
Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123:21S.
Jamal A, King BA, Neff LJ, et al. Current Cigarette Smoking Among Adults - United States, 2005-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:1205.
Burns DM. Primary prevention, smoking, and smoking cessation: implications for future trends in lung cancer prevention. Cancer 2000; 89:2506.
Halpern MT, Khan ZM, Young TL, Battista C. Economic model of sustained-release bupropion hydrochloride in health plan and work site smoking-cessation programs. Am J Health Syst Pharm 2000; 57:1421.
Halpern MT, Gillespie BW, Warner KE. Patterns of absolute risk of lung cancer mortality in former smokers. J Natl Cancer Inst 1993; 85:457.
Tong L, Spitz MR, Fueger JJ, Amos CA. Lung carcinoma in former smokers. Cancer 1996; 78:1004.
Cole P, Morrison AS. Basic issues in population screening for cancer. J Natl Cancer Inst 1980; 64:1263.
Patz EF Jr, Goodman PC, Bepler G. Screening for lung cancer. N Engl J Med 2000; 343:1627.
Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1710.
Flieder DB, Port JL, Korst RJ, et al. Tumor size is a determinant of stage distribution in t1 non-small cell lung cancer. Chest 2005; 128:2304.
Goldwasser DL. Estimation of the tumor size at cure threshold among aggressive non-small cell lung cancers (NSCLCs): evidence from the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program and the national lung screening trial (NLST). Int J Cancer 2017; 140:1280.
Bach PB, Jett JR, Pastorino U, et al. Computed tomography screening and lung cancer outcomes. JAMA 2007; 297:953.
Croswell JM, Baker SG, Marcus PM, et al. Cumulative incidence of false-positive test results in lung cancer screening: a randomized trial. Ann Intern Med 2010; 152:505.
National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365:395.
Brenner DJ. Radiation risks potentially associated with low-dose CT screening of adult smokers for lung cancer. Radiology 2004; 231:440.
Slatore CG, Sullivan DR, Pappas M, Humphrey LL. Patient-centered outcomes among lung cancer screening recipients with computed tomography: a systematic review. J Thorac Oncol 2014; 9:927.
Gareen IF, Duan F, Greco EM, et al. Impact of lung cancer screening results on participant health-related quality of life and state anxiety in the National Lung Screening Trial. Cancer 2014; 120:3401.
Woolf SH, Harris RP, Campos-Outcalt D. Low-dose computed tomography screening for lung cancer: how strong is the evidence? JAMA Intern Med 2014; 174:2019.
Reich JM. A critical appraisal of overdiagnosis: estimates of its magnitude and implications for lung cancer screening. Thorax 2008; 63:377.
Sone S, Nakayama T, Honda T, et al. Long-term follow-up study of a population-based 1996-1998 mass screening programme for lung cancer using mobile low-dose spiral computed tomography. Lung Cancer 2007; 58:329.
Lindell RM, Hartman TE, Swensen SJ, et al. Five-year lung cancer screening experience: CT appearance, growth rate, location, and histologic features of 61 lung cancers. Radiology 2007; 242:555.
Patz EF Jr, Pinsky P, Gatsonis C, et al. Overdiagnosis in low-dose computed tomography screening for lung cancer. JAMA Intern Med 2014; 174:269.
Couraud S, Greillier L, Milleron B, IFCT Lung Cancer Screening Group. Estimating overdiagnosis in lung cancer screening. JAMA Intern Med 2014; 174:1197.
Gelbman BD, Libby DM. Estimating overdiagnosis in lung cancer screening. JAMA Intern Med 2014; 174:1197.
Berlin NI, Buncher CR, Fontana RS, et al. The National Cancer Institute Cooperative Early Lung Cancer Detection Program. Results of the initial screen (prevalence). Early lung cancer detection: Introduction. Am Rev Respir Dis 1984; 130:545.
Brett GZ. The value of lung cancer detection by six-monthly chest radiographs. Thorax 1968; 23:414.
Brett GZ. Earlier diagnosis and survival in lung cancer. Br Med J 1969; 4:260.
Dales LG, Friedman GD, Collen MF. Evaluating periodic multiphasic health checkups: a controlled trial. J Chronic Dis 1979; 32:385.
Flehinger BJ, Kimmel M, Polyak T, Melamed MR. Screening for lung cancer. The Mayo Lung Project revisited. Cancer 1993; 72:1573.
Fontana RS, Sanderson DR, Taylor WF, et al. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Mayo Clinic study. Am Rev Respir Dis 1984; 130:561.
Friedman GD, Collen MF, Fireman BH. Multiphasic Health Checkup Evaluation: a 16-year follow-up. J Chronic Dis 1986; 39:453.
Frost JK, Ball WC Jr, Levin ML, et al. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Johns Hopkins study. Am Rev Respir Dis 1984; 130:549.
Kubik A, Parkin DM, Khlat M, et al. Lack of benefit from semi-annual screening for cancer of the lung: follow-up report of a randomized controlled trial on a population of high-risk males in Czechoslovakia. Int J Cancer 1990; 45:26.
Kubík A, Polák J. Lung cancer detection. Results of a randomized prospective study in Czechoslovakia. Cancer 1986; 57:2427.
Kubík AK, Parkin DM, Zatloukal P. Czech Study on Lung Cancer Screening: post-trial follow-up of lung cancer deaths up to year 15 since enrollment. Cancer 2000; 89:2363.
Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM, et al. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1308.
Melamed MR. Lung cancer screening results in the National Cancer Institute New York study. Cancer 2000; 89:2356.
Melamed MR, Flehinger BJ, Zaman MB, et al. Screening for early lung cancer. Results of the Memorial Sloan-Kettering study in New York. Chest 1984; 86:44.
Stitik FP, Tockman MS. Radiographic screening in the early detection of lung cancer. Radiol Clin North Am 1978; 16:347.
Wilde J. A 10 year follow-up of semi-annual screening for early detection of lung cancer in the Erfurt County, GDR. Eur Respir J 1989; 2:656.
U.S. Preventive Services Task Force. Lung cancer screening: recommendation statement. Ann Intern Med 2004; 140:738.
Marcus PM, Bergstralh EJ, Zweig MH, et al. Extended lung cancer incidence follow-up in the Mayo Lung Project and overdiagnosis. J Natl Cancer Inst 2006; 98:748.
Manser R, Lethaby A, Irving LB, et al. Screening for lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD001991.
Prorok PC, Andriole GL, Bresalier RS, et al. Design of the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Control Clin Trials 2000; 21:273S.
Oken MM, Marcus PM, Hu P, et al. Baseline chest radiograph for lung cancer detection in the randomized Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1832.
Oken MM, Hocking WG, Kvale PA, et al. Screening by chest radiograph and lung cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) randomized trial. JAMA 2011; 306:1865.
Ebeling K, Nischan P. Screening for lung cancer--results from a case-control study. Int J Cancer 1987; 40:141.
Nishii K, Ueoka H, Kiura K, et al. A case-control study of lung cancer screening in Okayama Prefecture, Japan. Lung Cancer 2001; 34:325.
Okamoto N, Suzuki T, Hasegawa H, et al. Evaluation of a clinic-based screening program for lung cancer with a case-control design in Kanagawa, Japan. Lung Cancer 1999; 25:77.
Sagawa M, Tsubono Y, Saito Y, et al. A case-control study for evaluating the efficacy of mass screening program for lung cancer in Miyagi Prefecture, Japan. Cancer 2001; 92:588.
Sobue T. A case-control study for evaluating lung cancer screening in Japan. Cancer 2000; 89:2392.
Sobue T, Suzuki T, Naruke T. Efficacy of lung cancer screening; comparison of results from a case-control study and a survival analysis. The Japanese Lung Cancer Screening Research Group. Jpn J Cancer Res 1992; 83:424.
Tsukada H, Kurita Y, Yokoyama A, et al. An evaluation of screening for lung cancer in Niigata Prefecture, Japan: a population-based case-control study. Br J Cancer 2001; 85:1326.
Black WC. Computed tomography screening for lung cancer: review of screening principles and update on current status. Cancer 2007; 110:2370.
Larke FJ, Kruger RL, Cagnon CH, et al. Estimated radiation dose associated with low-dose chest CT of average-size participants in the National Lung Screening Trial. AJR Am J Roentgenol 2011; 197:1165.
Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK, et al. Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. JAMA 2012; 307:2418.
Humphrey LL, Deffebach M, Pappas M, et al. Screening for lung cancer with low-dose computed tomography: a systematic review to update the US Preventive services task force recommendation. Ann Intern Med 2013; 159:411.
Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354:99.
Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al. Early lung cancer action project: annual screening using single-slice helical CT. Ann N Y Acad Sci 2001; 952:124.
International Early Lung Cancer Action Program Investigators, Henschke CI, Yankelevitz DF, et al. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006; 355:1763.
Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. CT screening for lung cancer: five-year prospective experience. Radiology 2005; 235:259.
Swensen SJ, Jett JR, Sloan JA, et al. Screening for lung cancer with low-dose spiral computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:508.
Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226:756.
McMahon PM, Kong CY, Johnson BE, et al. Estimating long-term effectiveness of lung cancer screening in the Mayo CT screening study. Radiology 2008; 248:278.
Veronesi G, Maisonneuve P, Spaggiari L, et al. Diagnostic performance of low-dose computed tomography screening for lung cancer over five years. J Thorac Oncol 2014; 9:935.
Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, et al. Baseline findings of a randomized feasibility trial of lung cancer screening with spiral CT scan vs chest radiograph: the Lung Screening Study of the National Cancer Institute. Chest 2004; 126:114.
National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Berg CD, et al. The National Lung Screening Trial: overview and study design. Radiology 2011; 258:243.
National Lung Screening Trial Research Team, Church TR, Black WC, et al. Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer. N Engl J Med 2013; 368:1980.
Patz EF Jr, Greco E, Gatsonis C, et al. Lung cancer incidence and mortality in National Lung Screening Trial participants who underwent low-dose CT prevalence screening: a retrospective cohort analysis of a randomised, multicentre, diagnostic screening trial. Lancet Oncol 2016; 17:590.
Aberle DR, DeMello S, Berg CD, et al. Results of the two incidence screenings in the National Lung Screening Trial. N Engl J Med 2013; 369:920.
Silvestri GA. Screening for lung cancer: it works, but does it really work? Ann Intern Med 2011; 155:537.
National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365:395.
Field JK, van Klaveren R, Pedersen JH, et al. European randomized lung cancer screening trials: Post NLST. J Surg Oncol 2013; 108:280.
van Iersel CA, de Koning HJ, Draisma G, et al. Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial (NELSON). Int J Cancer 2007; 120:868.
Horeweg N, Scholten ET, de Jong PA, et al. Detection of lung cancer through low-dose CT screening (NELSON): a prespecified analysis of screening test performance and interval cancers. Lancet Oncol 2014; 15:1342.
Yousaf-Khan U, van der Aalst C, de Jong PA, et al. Final screening round of the NELSON lung cancer screening trial: the effect of a 2.5-year screening interval. Thorax 2017; 72:48.
van der Aalst CM, van Klaveren RJ, van den Bergh KA, et al. The impact of a lung cancer computed tomography screening result on smoking abstinence. Eur Respir J 2011; 37:1466.
Walter JE, Heuvelmans MA, de Jong PA, et al. Occurrence and lung cancer probability of new solid nodules at incidence screening with low-dose CT: analysis of data from the randomised, controlled NELSON trial. Lancet Oncol 2016; 17:907.
Infante M, Brambilla G, Lutman F, et al. DANTE: a randomized trial on lung cancer screening with low-dose sprial CT (LDCT): initial announcement. Chest 2003; 124:118S.
Infante M, Cavuto S, Lutman FR, et al. Long-Term Follow-up Results of the DANTE Trial, a Randomized Study of Lung Cancer Screening with Spiral Computed Tomography. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191:1166.
Pedersen JH, Ashraf H, Dirksen A, et al. The Danish randomized lung cancer CT screening trial--overall design and results of the prevalence round. J Thorac Oncol 2009; 4:608.
Saghir Z, Dirksen A, Ashraf H, et al. CT screening for lung cancer brings forward early disease. The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial: status after five annual screening rounds with low-dose CT. Thorax 2012; 67:296.
Wille MM, Dirksen A, Ashraf H, et al. Results of the Randomized Danish Lung Cancer Screening Trial with Focus on High-Risk Profiling. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:542.
Pastorino U, Rossi M, Rosato V, et al. Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial. Eur J Cancer Prev 2012; 21:308.
Becker N, Motsch E, Gross ML, et al. Randomized Study on Early Detection of Lung Cancer with MSCT in Germany: Results of the First 3 Years of Follow-up After Randomization. J Thorac Oncol 2015; 10:890.
Bach PB, Gould MK. When the average applies to no one: personalized decision making about potential benefits of lung cancer screening. Ann Intern Med 2012; 157:571.
Ma J, Ward EM, Smith R, Jemal A. Annual number of lung cancer deaths potentially avertable by screening in the United States. Cancer 2013; 119:1381.
Howard DH, Richards TB, Bach PB, et al. Comorbidities, smoking status, and life expectancy among individuals eligible for lung cancer screening. Cancer 2015; 121:4341.
Tammemagi MC, Lam S. Screening for lung cancer using low dose computed tomography. BMJ 2014; 348:g2253.
Kanodra NM, Silvestri GA, Tanner NT. Screening and early detection efforts in lung cancer. Cancer 2015; 121:1347.
Caverly T. Selecting the best candidates for lung cancer screening. JAMA Intern Med 2015; 175:898.
Gould MK. Clinical practice. Lung-cancer screening with low-dose computed tomography. N Engl J Med 2014; 371:1813.
Pinsky PF, Gierada DS, Hocking W, et al. National Lung Screening Trial findings by age: Medicare-eligible versus under-65 population. Ann Intern Med 2014; 161:627.
Henschke CI, Yip R, Yankelevitz DF, et al. Definition of a positive test result in computed tomography screening for lung cancer: a cohort study. Ann Intern Med 2013; 158:246.
Yip R, Henschke CI, Yankelevitz DF, Smith JP. CT screening for lung cancer: alternative definitions of positive test result based on the national lung screening trial and international early lung cancer action program databases. Radiology 2014; 273:591.
Pinsky PF, Gierada DS, Black W, et al. Performance of Lung-RADS in the National Lung Screening Trial: a retrospective assessment. Ann Intern Med 2015; 162:485.
Lam S, McWilliams A, Mayo J, Tammemagi M. Computed tomography screening for lung cancer: what is a positive screen? Ann Intern Med 2013; 158:289.
McWilliams A, Tammemagi MC, Mayo JR, et al. Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. N Engl J Med 2013; 369:910.
Katki HA, Kovalchik SA, Berg CD, et al. Development and Validation of Risk Models to Select Ever-Smokers for CT Lung Cancer Screening. JAMA 2016; 315:2300.
Raji OY, Duffy SW, Agbaje OF, et al. Predictive accuracy of the Liverpool Lung Project risk model for stratifying patients for computed tomography screening for lung cancer: a case-control and cohort validation study. Ann Intern Med 2012; 157:242.
Cronin KA, Gail MH, Zou Z, et al. Validation of a model of lung cancer risk prediction among smokers. J Natl Cancer Inst 2006; 98:637.
Etzel CJ, Bach PB. Estimating individual risk for lung cancer. Semin Respir Crit Care Med 2011; 32:3.
Spitz MR, Hong WK, Amos CI, et al. A risk model for prediction of lung cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99:715.
Tammemagi CM, Pinsky PF, Caporaso NE, et al. Lung cancer risk prediction: Prostate, Lung, Colorectal And Ovarian Cancer Screening Trial models and validation. J Natl Cancer Inst 2011; 103:1058.
Lowry KP, Gazelle GS, Gilmore ME, et al. Personalizing annual lung cancer screening for patients with chronic obstructive pulmonary disease: A decision analysis. Cancer 2015; 121:1556.
Kovalchik SA, Tammemagi M, Berg CD, et al. Targeting of low-dose CT screening according to the risk of lung-cancer death. N Engl J Med 2013; 369:245.
Tammemägi MC, Katki HA, Hocking WG, et al. Selection criteria for lung-cancer screening. N Engl J Med 2013; 368:728.
Tammemägi MC, Church TR, Hocking WG, et al. Evaluation of the lung cancer risks at which to screen ever- and never-smokers: screening rules applied to the PLCO and NLST cohorts. PLoS Med 2014; 11:e1001764.
McMahon PM, Kong CY, Bouzan C, et al. Cost-effectiveness of computed tomography screening for lung cancer in the United States. J Thorac Oncol 2011; 6:1841.
Black WC, Gareen IF, Soneji SS, et al. Cost-effectiveness of CT screening in the National Lung Screening Trial. N Engl J Med 2014; 371:1793.
Jaklitsch MT, Jacobson FL, Austin JH, et al. The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high-risk groups. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 144:33.
Detterbeck FC, Mazzone PJ, Naidich DP, Bach PB. Screening for lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013; 143:e78S.
Wender R, Fontham ET, Barrera E Jr, et al. American Cancer Society lung cancer screening guidelines. CA Cancer J Clin 2013; 63:107.
Canadian Task Force on Preventive Health Care, Lewin G, Morissette K, et al. Recommendations on screening for lung cancer. CMAJ 2016; 188:425.
Wood DE. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines for Lung Cancer Screening. Thorac Surg Clin 2015; 25:185.
U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement: Screening for Lung Cancer http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf13/lungcan/lungcanfinalrs.htm (Accessed on January 03, 2014).
de Koning HJ, Meza R, Plevritis SK, et al. Benefits and harms of computed tomography lung cancer screening strategies: a comparative modeling study for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2014; 160:311.
Couraud S, Cortot AB, Greillier L, et al. From randomized trials to the clinic: is it time to implement individual lung-cancer screening in clinical practice? A multidisciplinary statement from French experts on behalf of the French intergroup (IFCT) and the groupe d'Oncologie de langue francaise (GOLF). Ann Oncol 2013; 24:586.
Roberts H, Walker-Dilks C, Sivjee K, et al. Screening high-risk populations for lung cancer: guideline recommendations. J Thorac Oncol 2013; 8:1232.
Wood DE. The importance of lung cancer screening with low-dose computed tomography for Medicare beneficiaries. JAMA Intern Med 2014; 174:2016.
Chin J, Syrek Jensen T, Ashby L, et al. Screening for lung cancer with low-dose CT--translating science into Medicare coverage policy. N Engl J Med 2015; 372:2083.
Mulshine JL, D'Amico TA. Issues with implementing a high-quality lung cancer screening program. CA Cancer J Clin 2014; 64:352.
Armstrong K, Kim JJ, Halm EA, et al. Using lessons from breast, cervical, and colorectal cancer screening to inform the development of lung cancer screening programs. Cancer 2016; 122:1338.
Woloshin S, Schwartz LM, Black WC, Kramer BS. Cancer screening campaigns--getting past uninformative persuasion. N Engl J Med 2012; 367:1677.
Decision Memo for Screening for Lung Cancer with Low Dose Computed Tomography (LDCT). http://www.cms.gov/medicare-coverage-database/details/nca-decision-memo.aspx?NCAId=274 (Accessed on April 02, 2015).
Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 2003; 362:593.
Bastarrika G, García-Velloso MJ, Lozano MD, et al. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1378.
Mulshine JL, Tockman MS, Smart CR. Considerations in the development of lung cancer screening tools. J Natl Cancer Inst 1989; 81:900.
Hensing TA, Salgia R. Molecular biomarkers for future screening of lung cancer. J Surg Oncol 2013; 108:327.
Belinsky SA, Liechty KC, Gentry FD, et al. Promoter hypermethylation of multiple genes in sputum precedes lung cancer incidence in a high-risk cohort. Cancer Res 2006; 66:3338.
Kersting M, Friedl C, Kraus A, et al. Differential frequencies of p16(INK4a) promoter hypermethylation, p53 mutation, and K-ras mutation in exfoliative material mark the development of lung cancer in symptomatic chronic smokers. J Clin Oncol 2000; 18:3221.
Mulshine JL, Scott F. Molecular markers in early cancer detection. New screening tools. Chest 1995; 107:280S.
Ahrendt SA, Chow JT, Xu LH, et al. Molecular detection of tumor cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with early stage lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91:332.
Baryshnikova E, Destro A, Infante MV, et al. Molecular alterations in spontaneous sputum of cancer-free heavy smokers: results from a large screening program. Clin Cancer Res 2008; 14:1913.
Henschke CI. Medicine on lung cancer screening: a different paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1143.
George PJ. Fluorescence bronchoscopy for the early detection of lung cancer. Thorax 1999; 54:180.
Hirsch FR, Prindiville SA, Miller YE, et al. Fluorescence versus white-light bronchoscopy for detection of preneoplastic lesions: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2001; 93:1385.
Phillips M, Gleeson K, Hughes JM, et al. Volatile organic compounds in breath as markers of lung cancer: a cross-sectional study. Lancet 1999; 353:1930.
Phillips M, Cataneo RN, Cummin AR, et al. Detection of lung cancer with volatile markers in the breath. Chest 2003; 123:2115.
Machado RF, Laskowski D, Deffenderfer O, et al. Detection of lung cancer by sensor array analyses of exhaled breath. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1286.
Petty RD, Nicolson MC, Kerr KM, et al. Gene expression profiling in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical application. Clin Cancer Res 2004; 10:3237.
Rahman SM, Shyr Y, Yildiz PB, et al. Proteomic patterns of preinvasive bronchial lesions. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1556.
Zhong L, Hidalgo GE, Stromberg AJ, et al. Using protein microarray as a diagnostic assay for non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1308.
Veronesi G, Maisonneuve P, Bellomi M, et al. Estimating overdiagnosis in low-dose computed tomography screening for lung cancer: a cohort study. Ann Intern Med 2012; 157:776.
来源：UpToDate
