[JTO]局部晚期临界可切除ALK融合肺癌术前诱导克唑替尼小试牛刀

分享 收藏: X

tom 2019-07-28 21:18 21:18

VIP会员

676: 0

编译：张潮李少雷

对于初诊淋巴结转移的3aN2期肺癌，异质性大，需要内外放疗分子病理影像多学科综合评估制定合理的治疗策略，但疗效仍欠佳，是治疗最具有挑战性的一组人群。随着靶向治疗在晚期肺癌病人应用，通过术前靶向诱导短时间内获得较大缓解率，清除血中微转移，使肿瘤分期下调，临界可切除局限期肺癌是否能从靶向治疗中获益，是临床实践中常见的问题？对于ALK融合突变，既往研究认为是这一类具有高度侵袭性且常与不良预后相关的类型，尽管在晚期ALK融合突变患者中，已有较多临床靶向治疗药物，但由于ALK变异发生率相对较低，在早期应用中仍鲜有探索，目前在ClinicalTrial网站上注册的相关临床研究仅有一项，计划入组18人，研究仍在进行中。近期北京肿瘤医院胸外科联合广东省肺癌研究所团队两中心合作发表了一项探索性研究，评估新辅助克唑替尼治疗ALK阳性局部晚期（3a3N2）NSCLC疗效及安全性，并通过治疗前后血浆及组织标本进行动态监测，研究结果近日在JTO杂志在线发表(https://www.jto.org/article/S1556-0864(18)33410-5/pdf)。

Zhonget,al EJCTS 34 (2008) 187—195

Robinson LA, etal. Chest 2007; 132；

研究背景

局部晚期非小细胞肺癌是一类异质性较大的疾病，往往需要通过多学科会诊制定治疗策略，其整体预后仍不尽如人意。目前针对局部晚期非小细胞肺癌有两种治疗模式，分别是不可手术的根治性同步化放疗以及可手术的辅助/新辅助化放疗。基于既往临床研究及荟萃分析结果，新辅助/辅助化疗较单纯手术治疗仅提高5-6%五年总生存率。一项评估新辅助EGFR-TKI在局部晚期非小细胞肺癌疗效的II期研究显示，新辅助靶向治疗能显著提高抗肿瘤治疗应答率。ALK是NSCLC一个重要驱动突变，ALK TKI治疗显著改善患者疗效及预后，但鲜有在可手术NSCLC应用ALK-TKI探索。本研究报道了11例接收新辅助克唑替尼治疗的局部晚期NSCLC，并通过治疗前后血浆及组织标本进行动态监测。

研究方法

研究入组术前病理确诊为N2， Ventana D5F3 IHC伴或不伴FISH确认的ALK阳性患者。对其中一例患者进行治疗前后及手术后动态血浆及组织行NGS检测（覆盖422个基因），另外包括一例病理评估CR患者术前组织同样送NGS检测。为评估整体治疗疗效，患者在术后每3月复查CT，必要时进行腹部超声或头颅MRI检查。

研究结果

所有患者均在术前诊断为局部晚期NSCLC并伴有ALK重排，克唑替尼新辅助治疗起始用药剂量为250mg，每天2次。11例患者的基线特征总结见表1，疗效持续时间和肿瘤缩小比例总结见图1。

表1. 接受新辅助治疗患者的基线特征

图1. 采用RECIST1.1标准评估所有患者新辅助克唑替尼治疗的疗效，6例患者出现疾病复发，其他患者在接受完全性切除后仍处于无进展状态。

11例接受克唑替尼新辅助治疗的患者，10例（90.9%）患者取得PR，1例SD。克唑替尼治疗的中位时间为30天（28-120天）。2例（18.2%）患者接受克唑替尼治疗后取得病理学完全缓解！其中1例患者在治疗过程中出现4度肝损伤，患者停药1周后，ALT/AST自行降至正常水平并继续克唑替尼治疗。3例（27.3%）患者在新辅助治疗后取得病理淋巴结降期。所有患者在新辅助克唑替尼治疗后均成功接受了手术切除，，其中10例（91%）为肺叶切除，1例（9%）为全肺切除，第8例患者因怀疑4组淋巴结残留，评估为Rx切除，其余均为R0切除。克唑替尼停药至手术的中位时间为11天（7-25天）。所有患者术后未观察到显著术后并发症，1例患者出现肺部感染，1例患者出现术后气促，无围手术期死亡。术后5例患者接受辅助4个周期的化疗/化放疗，4例患者接受克唑替尼辅助治疗，其中2例患者分别在克唑替尼停药2个月和1个月后出现疾病复发。1例患者接受辅助放疗，1例因接受全肺切除未接受辅助治疗。

截至目前，11例患者中，6例出现疾病复发，5例患者仍处于无复发状态。复发患者整体中位无病生存期（DFS）为10.1个月（5.3-20）。6例复发患者中，5例接受了一线克唑替尼治疗，所有患者均取得较好的疗效，其中1例患者一线克唑替尼治疗后进展，PFS为15个月；其余4例患者仍在治疗中，未出现进展（5-26个月）。

第3例患者接受新辅助克唑替尼治疗后，影像学评估肿瘤缩小50%，见下图2。对患者治疗前后的组织和动态血浆标本进行NGS测序，发现新辅助治疗后ALK敏感突变和常见肿瘤抑癌基因TP53的突变丰度下降，仅在组织标本中检测到ZNF703.C854T突变丰度升高，见图3。在血浆标本中，新辅助克唑替尼治疗后，外周血TP53和ALK的突变均未检出并持续至术后。序贯血浆和组织学分析可以为一些个案缓解和复发的模式提供潜在分子学依据

图2A-D.新辅助克唑替尼治疗前的影像学；E-H. 新辅助克唑替尼治疗后的影像学

图3. 采用NGS对动态血浆及治疗前后组织进行检测，发现新辅助克唑替尼治疗后组织ALK和TP53丰度同时降低，仅观察到治疗后ZNF703.C854T水平升高。

第4例患者取得病理完全缓解，治疗前的组织标本测序发现ALK融合丰度较低（2.9%），但ERBB3（48.6%），PRDM1（49.4%），PTPN13（47.1%）和UVTA1A1（50.9%）突变丰度较高，此外同时检测到RB1拷贝数缺失。

第3例和第4例患者ALK和EML4基因测序，发现基因断裂位点。

讨论与总结

新辅助治疗作为近年来在肺癌中逐渐成为关注焦点的治疗模式，有着其独特的优势。既往研究提示，在EGFR突变的局部晚期NSCLC患者中，新辅助EGFR-TKI相较于传统化疗可获得更佳疗效应答，CTONG-1103在随机对照研究中比较了新辅助EGFR-TKI与传统化疗疗效及安全性，显示新辅助靶向具有更好的疗效应答率以及更低的毒副反应，同时显著延长患者术后无进展生存情况。不同于EGFR突变，ALK阳性NSCLC是一类相对侵袭性更强，常规治疗手段疗效相对局限的疾病，本研究结果提示新辅助克唑替尼在局部晚期NSCLC同样具有较好的疗效及良好耐受性，其中5例复发患者在复发后接受了一线克唑替尼治疗并取得与常规一线ALK-TKI相媲美疗效预后，但该研究中接受新辅助克唑替尼治疗时长各异，且并未观察到治疗时间长短与肿瘤缩小程度有明显相关性，同时该研究为回顾性研究且样本量相对较小，在此基础上仍需要前瞻性研究明确新辅助靶向疗效，内外放的合理组合及合适的治疗时间。此外对于围术期评估指标（如病理缓解率，动态液体活检等）能否进一步预测整体DFS甚至OS以进一步缩短外科临床研究长周期窘境，值得进一步深入探讨。