• 目前免疫联合治疗方案已经成为主流治疗策略，其中包括ICIs + Chemo以及ICIs + radiation。但是追求联合治疗方案， 强调1+1>1的治疗思路，是否在肿瘤免疫环境多因素多维度竞争背景下，有悖于精准医疗的宗旨。究竟如何更合理的策划联合方案以及选择人群是核心问题。

• 本研究从进化博弈论（Evolution Game Theory，EGT）角度出发，在进化竞争背景下探讨瘤内异质性面对IO + chemo治疗时，应如何制定最佳治疗方案。而基于adaptive therapy以及进化生物学理论，是否能为尚处于混沌之中的IO治疗世界，明辨出逐渐分明的边界。

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选择CCR7作为筛选标签及有效变量

Evolution Game theory 模型构建的关键，在于Game Rule的发现，而耐药机制，就是这场博弈机制中的核心规则。其决定了在联合治疗方案策划中，优势群体增值动力超越其他群体的核心竞争力。

研究表明，在乳腺癌AI治疗群体，non-responser中，CCR7的表达明显升高。间接表明AI治疗压力下，可以用CCR7 status标记竞争优势群体。

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模拟不同player相互角逐

竞争压力下的优势偏倚，明确模型核心计算因素

     在这场“游戏”中，“庄家”的核心目的是平衡局面，避免优势群体过度增殖从而过早使治疗失败，用瘤内异质性亚群间的竞争力掣肘彼此，从而达到最佳“获益”。

    图A表示利用CCR7以及PD-L1的标签对“玩家”进行分层，而图B基于对现有规则的解读，探讨AI，anti-PD-L1治疗下，不同“玩家”在竞争压力选择下的偏移，CCR7-群体在AI治疗压力下，竞争优势向CCR7+倾斜。同时在免疫治疗环境下，纳入了 t细胞的杀伤作用Kt对整体细胞的影响，不过，这里的模型并未探讨T细胞基线状态的差异性。

    C图中，治疗压力对PD-L1+群体的影响，需要借助于T cell的d2 Kt，同时，文中提到PD-L1+会对   neighboring PD-L1-细胞，同样产生b2的影响，这就提示了肿瘤免疫治疗与传统化疗及TKI治疗的不同，是否在利用adaptive therapy相关模型理念时，需区别对待，例如，纳入免疫环境TME的元素到这场博弈衡量中？

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根据已确立的计算规则（博弈规则）

不同选择压力下群体性在不同纬度的表现做推演

    该研究利用PEPI score与RFS的相关性，建立新辅助联合治疗方案策略，对预后的不同影响。而PEPI score的评估内容包含肿瘤大小，周围淋巴结侵犯与否，Ki-67水平提示增殖能力等。归纳成亮点，就是肿瘤负荷，以及潜在转移风险。

    于是利用先前确立的模型相互影响因素，可以构建了不同治疗方法对两者（肿瘤负荷v以及转移风险MR）的影响预测曲线。

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确定不同治疗背景下，各肿瘤亚克隆增殖动力曲线

     同前文一样，这一部分是在另一个层面，演示不同状态分层（CCR7/PD-L1）肿瘤亚群对于治疗压力选择下的增殖动力改变曲线，由于该模型中，默认PD-L1 negative状态为主的基线情况下进行推演的。所以可以看到，单纯anti-PD-L1对于各亚组的影响较小，而在非治疗状态下，PD-L1+亚群呈现增殖动力加强的趋势，这说明在该模型背景下(早期新辅助治疗)，PD-L1 status 在进化发展中的作用，有比于晚期作为ICIs应用的biomarker。

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利用综合数学模型，回答最优治疗策略问题

     最终，权衡肿瘤增殖及转移风险的不同给定方案中，对可能的联合方案给药顺序和持续时长进行了模拟验证，由于默认新辅助方案为给药六个月，这里穷举了每种治疗内容各推迟n个月的结果。结果表明，ICIs先行，AI推迟一个月的方案，肿瘤负荷将会降到最低，更利于新辅助治疗后手术的执行。

Summary

1、利用EGT对早期乳腺癌新辅助IO联合AI（芳香酶抑制剂，aromatase inhibitor）治疗策略的优化；

2、模型内以CCR7，PD-L1 status作为关键标签变量，对肿瘤进行分层分类，构建了包含4位player竞争亚群参与的matrix game model；

3、利用模型，确定了ICIs一个月先行，五个月Chemo治疗相伴的最佳治疗方案；