恶性胸膜间皮瘤TTField 联合标准化疗一线治疗或更佳
意大利研究者Ceresoli 等报告，培美曲塞- 铂类一线治疗不能切除的恶性胸膜间皮瘤时，联合胸部肿瘤治疗场（Tumor Treating Fields，TTField）（150kHz）安全有效，且不增加全身毒性。（Lancet Oncol. 2019 年10 月15 日在线版）
TTField 是实体瘤疗法中一种局部/ 区域性的抗有丝分裂疗法，以传递低强度交流电场为基础。为了明确TTField 联合全身化疗一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者时的活性，该项前瞻性单臂Ⅱ期临床研究（STELLAR）自意大利（5 家）、波兰（3 家）、法国、比利时、西班牙、荷兰（各
1 家）的12 家学术性和非学术性机构入组经组织学证实的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者，给予胸部150 kHz 的TTField 连续治疗，并同步培美曲塞（500 mg/m2 d1，q21）联合铂类（顺铂75 mg/ m2 d1 或卡铂 AUC=5 d1）最多6个周期。
化疗结束后未进展的患者将TTField 作为维持治疗，治疗持续至疾病进展、患者或医生决定退出或出现不可耐受的毒性作用。
入组标准：≥ 18 岁；ECOG PS 评分0~1 分；根据改良的间皮瘤疗效评估标准，至少存在一个可测量或可评估的病灶。主要终点为
在意向性治疗人群中评估的总生存期。
结果显示，2015 年2 月9 日至2017 年3 月21 日， 共入组了80例患者，中位随访12.5 个月（IQR：7.4~16.6 个月）。中位总生存期为
18.2 个月（95%CI 12.1~25.8 个月）。最常见的≥ 3 级不良事件为贫血（9例，11%），中性粒细胞减少症（7
例，9%）和血小板减少症（4 例，5%）。皮肤反应是与TTField 相关的唯一不良事件，53 例（66%）
患者为1~2 级，4 例（5%）为3 级。
未见治疗相关的死亡。
研究解读
英国莱斯特大学Fennell表示，
单臂试验可能存在的抽样偏倚、间
皮瘤以异质性称著的特性以及潜在的混淆因素均影响疗效的客观
评价。值得注意的是，STELLAR
研究纳入的是混合类型疾病的患
者群体， 其中27 例为更具侵略
性的非上皮样亚型患者，但其总
人群的总生存期仍长于Ⅲ期试验
LUME-Meso 对照组（18.2 个月
vs.15.2 个月，该对照仅入组了上
皮样癌患者）。该阳性结果正是
TTField 有效的信号。
从生物学角度看，TTField 靶向微管稳定性，破坏有丝分裂纺锤体，但影响敏感性的分子层面的决定因素仍然难以明确。确定疗效的预测性标志物或有助于遴选可能从TTField 中获益的患者。目前，全身疗法仍是间皮瘤的一线疗法，但STELLAR 提出了有希望的疗效信号，所以，显然有必要对TTField 开展Ⅲ期随机研究，以评估这种新疗法的疗效和健康经济效益，并支持其更广泛地被采用。
2015年至今，在不到5年的时间中，NSCLC免疫治疗取得了突破性进展，美国FDA先后批准4个PD-1/PD-L1单抗上市，涵盖4个二线治疗适应证，4个一线治疗适应证，以及1个局部晚期适应证。在SCLC上同样获批3个PD-1/PD-L1单抗，涵盖2个三线线治疗适应证和1个一线治疗适应证。对于少见的恶性胸膜间皮瘤，目前有超过20项临床试验正在进行中。免疫治疗已经达到白热化。
恶性胸膜间皮瘤是一类相对罕见的胸部恶性肿瘤，约占所有间皮瘤的80%～85%，长期以来，恶性胸膜间皮瘤患者治疗预后较差，5年存活率约只有5%。目前，对于不可切除的恶性胸膜间皮瘤，一线治疗方案为含铂双药化疗，同时目前缺乏标准的二线治疗方案。既往在恶性胸膜间皮瘤中进行了多项研究探索，包括抗CTLA-4单抗单药和靶向治疗，研究结果不一。
PD-1/PD-L1单抗在恶性胸膜间皮瘤中也进行了大量的研究探索，并初显成效。在晚期恶性胸膜间皮瘤的二线或三线治疗上，帕博利珠单抗（KEYNOTE-028研究）、纳武利尤单抗（NivoMes研究）单药治疗的取得了一定疗效。除单药治疗以外，免疫联合治疗也进行了相关研究，如纳武利尤单抗联合ipilimumab（INITIATE和MAPS2研究）、durvalumab联合tremelimumab（NIBIT-MESO-1研究），联合方案的ORR比较一致，30%左右。对于晚期恶性胸膜间皮瘤的二线或以上治疗，ESMO和ASCO指南考虑证据不足，均未作出推荐，NCCN指南推荐患者可以考虑接受培美曲塞（一线未使用）、长春瑞滨、吉西他滨、纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗单药。
恶性胸膜间皮瘤的一线及后续治疗（NCCN指南，2019.V2版）
尽管免疫治疗为恶性胸膜间皮瘤的治疗带来初步希望，但近期ESMO年会上公布的Ⅲ期ETOP 9-15 PROMISE-meso试验结果却令希望蒙上了一层阴影。在先前接受铂类为基础化疗后进展的恶性胸膜间皮瘤患者中，相比化疗，帕博利珠单抗单药并未改善研究主要终点PFS。因此免疫治疗在恶性胸膜间皮瘤的治疗中仍需要更进一步的探索。此外，在晚期恶性胸膜间皮瘤一线治疗上，目前虽然有一些免疫联合治疗的研究正在开展，但还没有一个临床研究取得阳性结果，仍需要探寻更多新的有效治疗策略。
Ⅲ期ETOP 9-15 PROMISE-meso研究设计
ETOP 9-15 PROMISE-meso研究主要终点分析
在体外试验中发现，人间皮瘤细胞对TTFields高度敏感。由此研究者发起了一项Ⅱ期STELLAR研究，评估了TTField联合化疗一线治疗不可切除恶性胸膜间皮瘤。研究入组了80例初治不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者，接受培美曲塞+卡铂/顺铂治疗，同时联合每日TTFields治疗18小时，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为OS，次要重点包括ORR，PFS，安全性。
STELLAR研究设计
研究结果显示，所有患者的中位OS达到18.2个月(95%CI 12.1～25.8个月)，高于历史对照（标准化疗）的12.1个月，降低34%的死亡风险（HR=0.663；95% CI 0.558～0.826；P=0.043），1年OS为62.2%；而对于上皮样间皮瘤患者，中位OS更达到21.2个月(95%CI 13.2～25.8个月)。患者的中位PFS达7.6个月（95%CI 6.7～8.6个月）；ORR达40%，DCR为97%（可评估人群：N=72）。
STELLAR研究结果
不良反应与生活质量评估显示，患者未出现治疗相关sAE的报告，治疗前7个月疼痛评分低于基线。基于这一Ⅱ期临床试验的优异疗效，目前TTFields联合培美曲塞+卡铂/顺铂已被美国FDA获批用于局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的一线治疗，这是15年来首个获得FDA批准的恶性胸膜间皮瘤疗法。
