本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士
（一）
我在美国读博的时候，导师是一名专治脑瘤的肿瘤科医生。但他后来看病人越来越少，反而把大量时间用于做科研，收入显著下降。我问他为什么？他说：“因为来的主要都是恶性脑胶质瘤，办法实在太少了，几乎每位患者来，我都知道他很可能一年内就会去世。我不知道怎么给他们带来希望。”
确实，恶性脑胶质瘤，历来都是预后最差的肿瘤类型之一，复发率很高，5年生存率只有5%左右。
从患者、家属、医生到科学家，每个人都在问，希望到底在哪里？
2014年初，美国55岁的中年男史蒂夫（Steve）就不幸中招。他本身非常健康，但突然有一天左腿就不能动了。到医院检查得到噩耗：他得了恶性脑胶质瘤；而且医生很直接地告诉他：这个癌症是无法治愈的。
这时他有两个选择：一是什么都不做，二是开始标准治疗（手术+放疗+化疗）。
明知无法治愈，还治不治？这不是一个容易回答的问题。但对史蒂夫而言，答案很简单，那就是一定要治！一个重要原因，是史蒂夫结婚30年的太太曾两次被诊断皮肤癌，两次成功战胜，所以他们再次选择了抗争和希望。
手术，放疗，化疗，一个比一个辛苦，但史蒂夫都熬过来了。
好消息是绝大多数癌细胞都被清除了，他的左腿又听使唤了。但坏消息，是脑袋里依然还有不少残余的癌细胞，未来几乎注定会复发。
怎么办呢？
他依然没有放弃，开始寻求临床试验。这时，有人推荐了一个临床试验和一种他从未听说过的疗法：肿瘤电场治疗。
医生打开幻灯片，开始介绍一顶特制的帽子，并且说这个帽子是一种最新科技，通电后能在局部产生一种特殊电场来控制肿瘤细胞生长。早期临床试验显示，它配合化疗能把患者中位存活期提高几个月。看起来不多，但对于晚期脑瘤患者而言，几个月已经是奢侈的希望。
用电场来治疗肿瘤？感觉很玄乎啊！
史蒂夫虽然将信将疑，但由于并没有其它更好的办法，他选择了加入临床试验。
幸运的是，今天史蒂夫还活着，他每天都戴着那顶特殊的帽子，过着有规律的生活。
这时，距离他被诊断“不可治愈”的脑瘤已经整整5年了。
（二）
和很多人一样，我第一次听说肿瘤电场治疗的时候，是非常怀疑的。因为从小到大，我听说过太多号称“用电场和气场”治疗各种疾病的大师了，包括一些气功大忽悠。
但研究后，发现这次我错了，美国的这个肿瘤电场治疗还真不一样。
它英文叫Tumor Treating Fields，缩写为TTFields，是一种已经上市的新方法。目前上市的肿瘤电场治疗产品的商品名叫Optune，是由美国生物技术公司Novocure开发的一个可穿戴设备，2011年被FDA批准用于恶性脑胶质瘤治疗，最近开始拓展到其它肿瘤治疗。
长得嘛，就是下面这样。
它的发明者是以色列科学家Yoram Palti博士，在问世之初，由于机制特别，确实饱受质疑，直到临床试验证明了它的疗效，被美国FDA批准上市用于治疗脑胶质瘤，才开始被广泛接受。
（三）
在美国，Optune目前被批准用于治疗恶性脑胶质瘤，包括新诊断患者的辅助治疗和复发患者的二线治疗。
针对复发患者的临床试验中，单独使用Optune，效果和化疗类似，但副作用要显著小。接受化疗的患者中，16%有严重不良反应，包括头疼、血小板低下、恶心、腹泻等不良反应，而使用Optune的患者中，常见副作用是皮炎，头痛等，严重不良反应的比例只有6%。
真正的突破来自新诊断患者的一线辅助治疗，数据于2017年发表在《美国医学会杂志》上。
在代号为EF-14的国际三期对照临床试验中，近700名完成放化疗的脑胶质瘤患者，一组接受替莫唑胺（化疗），另一组接受 Optune+替莫唑胺联合治疗。
结果显示，加上Optune以后，无进展生存率和总生存率都明显提高了。
中位无进展生存期从4个月提高到了7.1个月，而中位总生存期从15.6个月，提高到了20.5个月。五年生存率，也从5%提高到了13%。
研究还显示，穿戴时间越长效果越好。每天超过22小时的患者，中位生存期延长到了25个月，五年接近30%！对于如此有挑战的疾病，这样的数据是很让人鼓舞的。
加上Optune配合标准治疗不增加显著毒副作用，因此2015年，它顺利被FDA批准上市，也被写入了治疗指南。中国的指南也已更新，在刚出台的《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》中明确写入：
“目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新发GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。”
脑瘤中的成功很重要，因为它证明了肿瘤电场治疗不是伪科学。这给研究者打了一针强心剂，也开辟了更广阔的天地。从肿瘤电场治疗的原来上讲，Optune配合化疗等手段，不仅能治疗脑瘤，还可能用于其它肿瘤。
临床试验也开始看到曙光。比如，在代号为STELLAR的恶性间皮瘤研究中，Optune配合化疗，中位总生存期达到18.2个月，而历史数据显示，单独使用化疗，这个数据仅为12.1个月。
除此之外，它目前在肿瘤脑转移、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等领域有多项临床试验正在如火如荼地开展。
（四）
讲了这么多数据，大家肯定要问，肿瘤电场治疗到底是如何起效的呢？
简单而言，它就是用电场来干扰细胞分裂，让其出错，从而诱导快速分裂细胞（比如癌细胞）的死亡。
就像每辆车都有很多零件一样，每个细胞里面也有很多复杂的组成部分，包括蛋白质分子，DNA分子等。车要跑起来，需要每个零件紧密配合，细胞也一样。细胞内的各种分子，需要在合适的时间，出现在合适的地点，才能保证细胞功能。
比如，癌细胞的分裂（术语叫“有丝分裂”），就要求很多细胞零件协同作用，保证DNA的复制和分离，让一个癌细胞变成两个癌细胞。
这个分裂过程中最重要的零件之一，就是微管（下图绿色部分）。
上图展示的就是一个正在分裂的细胞，蓝色的染色体（DNA）排在中间，由微管牵引着，正准备一分为二。大家可以看出，微管在细胞内的正确排列，对染色体复制和分离，对细胞顺利分裂极其重要，癌细胞也不例外。
而每一根微管，都是由大量的微管蛋白（下图中的绿色和蓝色小球），按照固定结构搭建而成的。就像乐高积木一样，一个一个堆起来的。
图：微管蛋白搭建的微管
这和电场治疗有啥关系呢？
关系很大，因为微管蛋白是有极性的！如果持续受到外界电场的干扰，微管蛋白可能会乱跑，就没法顺利搭建有用的微管了。这样，整个细胞分裂就无法顺利进行。
微管蛋白还只是一个例子，癌细胞分裂中还有很多核心蛋白，包括隔膜蛋白（Septins），都是带极性的，都可能会受到电场影响。
Optune肿瘤电场治疗的本质，就是利用合适的电场（比如中频低强度交变电场），持续作用于局部（比如脑部），从而影响微管蛋白等众多极性分子的排列，阻断癌细胞的分裂。
下面这些图，就展示了受到电场干扰，而无法正常分裂的癌细胞。可以很直观地看出，它们的微管结构都已经紊乱。
必须要指出的，并不是什么电场都能治疗肿瘤， Optune电场治疗是目前唯一获批的肿瘤电场治疗系统。它本身非常复杂，从电场强度，频率，距离等都有很多讲究，绝不是轻易可以搞定的。
就像PD-1免疫疗法成功后，社会上突然冒出了一堆打着免疫治疗旗号的大忽悠。我估计Optune的成功，也会催生一批神奇的“XX场疗法”。大家一定要擦亮眼睛。
（五）
肿瘤电场治疗的成功，是个特别励志的故事。
一方面，它帮助很多脑瘤患者长期生存，回归正常生活。另一方面，它让很多质疑者改变了观念。
Palti博士本身是生物物理和电生理学专家，并不是做药的，肿瘤电场治疗这个概念，在以开发药物为主的抗癌科研领域是不被理解，不被重视，甚至不被接受的。因此它一直是个非主流的存在。2000年，启动肿瘤电场治疗研究的第一个实验室，就是Palti博士家的地下室。
后来为什么成功了呢？
还是靠临床试验和客观数据！
好的科学家喜欢质疑，但也保持开放心态。从2004年第一篇研究论文发表，到2006年3期临床试验开启，再到2009年第二个3期临床试验开始，科学家和公司围绕这个项目发表了大量经过同行审核的数据。随着肿瘤电场治疗临床试验的成功，越来越多科学家和医生开始接纳这种新型治疗手段。
值得一提的是，中国的再鼎医药已经获得了它的大中国区权益。2018年底，它已经在香港上市，第一个患者已经用上了。
希望大陆能快点审批上市，惠及更多患者，也希望有更多“非主流”的抗癌疗法能经受住科学的考验！反正不管黑猫白猫，能抓住老鼠就是好猫！
致敬生命！
参考文献：
1. NovoTTF-100A versus physician's choicechemotherapy in recurrentglioblastoma: a randomised phase III trial of a noveltreatment modality.Eur J Cancer, 2012. 48(14): p.2192-2202.
2. Effect of Tumor-TreatingFields PlusMaintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone onSurvival inPatients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA,2017. 318(23): p.2306-2316.
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士
1
2018年送走了不少名人，其中一个是台湾作家和时事评论家李敖。
李敖曾经傲称自己包揽了中国人写白话文的前三名，作为时事评论家，李敖不但嘴厉害，脑子更是好使，但是很不幸，2017年查出脑瘤。
原发性脑瘤中常见的是脑胶质瘤，其中最恶性的胶质母细胞瘤（GBM），5年生存率不到5%。
脑胶质瘤的治疗，以手术为主，还需要配合放疗、化疗等治疗手段，进行综合治疗。胶质母细胞瘤的生存差，一大原因是可以使用的药物太少，在过去的半个世纪里，美国FDA先后总共只批准了四种药物：洛莫司汀、卡莫司汀、替莫唑胺、贝伐单抗。对于GBM，术后放疗联合替莫唑胺化疗，长期以来是成人新诊病例的标准治疗方案。
但是，一种全新的治疗方法横空出世了：肿瘤治疗电场（TumorTreating Fields，简称TTFields）。这是一种需要量身定做的可穿戴设备，英文名字叫Optune，目前已经被美国等国家正式批准，用于治疗GBM患者 。
图：作为一种轻便的可穿戴设备，Optune不影响患者睡觉、聊天、遛狗、甚至工作。（图片来源：©️2018 Novocure）
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在一般人的印象里，癌症治疗就是传统的手术、放化疗，以及新近出现的靶向治疗和免疫治疗。这个电场治疗，听上去感觉有点像火疗、磁疗等比较喜闻乐见的传销、直销产品。
有这个感觉一点都不奇怪！想想平日里做饭的炉子，不就是火炉、电炉、电磁炉？
不过这肿瘤治疗电场跟火烧、电击还真不是一个套路，为了说明这个电场治疗的概念，请让我先举一个栗子。
不，是举一个苹果。
图：树上落下的苹果 （漫画：Iris)
对，就是砸在牛顿头上的苹果。
据说牛顿被苹果砸了头，领悟到了地心引力的存在。这个地心引力产生了一个重力场，可以让成熟的苹果落下，也可以让我们身体上过于成熟的器官下垂。
如果有办法能克服这重力场，我们就能延缓面部肌肉的松弛和下坠。
掌控人体衰老的是重力场，掌控细胞生长繁殖的，则是电场。
人体细胞的细胞膜、染色体等都带着电位，这些结构在细胞里的精致排放，让细胞变成了一个小电场。细胞增殖要经过一个有丝分裂期，在这个时期，细胞里的家当必须平均分配到两个子细胞中，才能保证细胞一代又一代地增殖下去。
图：细胞分裂，图片来自王强同学的实验记录
分家当的活要靠特殊的蛋白来完成，而细胞内看不见的电场，对这些蛋白的正常运作非常重要。对于一个癌症患者来说，身体里的癌细胞是增殖最快的细胞，如果能用一个装置来改变局部的电场，就能阻止癌细胞的生长，甚至让癌细胞阵亡于失败的细胞分裂过程。
所以，就出现了肿瘤治疗电场这样的黑科技。因为癌细胞与正常的细胞在分裂速度上有区别，理论上可以通过控制电场的频率，来精确扰乱癌细胞的分裂，而对正常细胞不造成影响。
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当然了，循证医学和偏方的本质区别，不在于理论有多完美，而是在于是否有临床治疗效果的证据。
再完美的理论，如果临床上显示不出治疗的优势，那也只是完美的忽悠。
当然，卖偏方的人肯定也会给出所谓的“证据”，否则怎么好意思把偏方卖一个比如8千万的高价。但是，那些所谓的证据都是不靠谱的，没有被严格的临床试验验证过。
如果偏方能通过临床试验的验证，那就不叫偏方了，就可以报批正规的治疗了。
那这个肿瘤治疗电场穿戴设备Optune有什么样的治疗效果呢？我们可以看一看临床试验的结果。
TTFields是基于一种新型设备并首次应用于新诊断的胶质母细胞瘤的电场治疗。在EF-14试验中证实了其临床疗效和安全性，这是一项大型随机对照临床试验。
美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤学会（ESMO）开发出了评估框架来评价癌症治疗的临床获益。在这项研究中研究者根据ASCO和ESMO框架分析了EF-143期临床试验的结果，用于量化肿瘤电场治疗（TTField）治疗新诊断胶质母细胞瘤患者的临床获益。
方法（Methods）
新诊断的GBM患者（n = 695）在完成替莫唑胺（TMZ）化疗同步放射治疗后，加用肿瘤电场治疗（TTFields）联合替莫唑胺（TMZ）对比单独替莫唑胺（TMZ）维持治疗。
该试验的主要终点是无进展生存期，总生存期和生活质量评分作为次要终点，并使用EORTC QLQ 30及脑特异性模块BN-20作为评估。ASCO健康获益（NHB）和ESMO临床受益量表（MCBS）框架为a）辅助治疗和b）晚期疾病治疗提供独立核算，以便考量到进展终点的生存可能是否适用于所有癌症试验。
ASCO NHB评分时需要考量临床获益评分（CBS），后者主要由试验结果，毒性评分和额外积分组成。ESMO MCBS通过使用试验风险比，长期生存差异和额外积分来进行评估试验在降低毒性或改善生活质量（QoL）得到的结果是否具有明显统计学意义，是否最终能实现临床获益。
在框架规则要求下，研究者经过长期随访，分析了EF-14试验中实验组和对照组的中期结果及最终5年的试验结果。来自EF-14试验的生活质量数据也被用于分析考量。
然后，研究者进行了文献检索来确定参考点，以了解肿瘤电场在GBM中的治疗NHB评分和MCBS结果与ASCO和ESMO框架发布的不同类型的肿瘤治疗相比有什么差异。
计算量输入（Calculation Inputs）
HRQoL是预定义的次要终点，基线测量和每3个月测量一次，在九个预选的量表和项目中评估了无恶化的存活率和恶化时间。
结果（Results）
当将所选框架应用于EF-14试验的可用临床和QoL数据时，肿瘤电场治疗（TTFields）实现了：
1）ASCO NHB评分为56/62和
2）ESMO MCBS评分为A / 5。
除了OS和PFS增益之外，ASCO还非常重视肿瘤电场治疗（TTFields）与癌症相关症状（例如疼痛，腿部无力等）的减少。ESMO框架则重视与QoL相关的无恶化生存时间的增加。
在55种适应症中，2004年至2015年获得实体肿瘤适应症批准的55种药物中，ASCO NHB评分中位数为35.9，范围为-0.4至70，中位数ESMO MCBS评分为3，范围为0至5 。 Del Paggio等报道的109项随机临床试验的中位ASCO NHB评分为25，范围在2到77之间。只有38％的试验符合ESMO框架中的效益阈值。
结论（Conclusions）
研究者首次将ASCO和ESMO框架应用于基于医疗设备的癌症治疗方面的评估。到目前为止，框架只被用于帮助评估癌症药物的临床益处的大小。研究表明，ASCO NHB和ESMO MCBS框架的应用对于基于医疗器械的癌症治疗评估是可行的，并且处于在发布的肿瘤学药物的评分范围内。
ASCO NHB和ESMO MCBS评分通过评估肿瘤电场治疗（TTFields）联合替莫唑胺用于新诊断的胶质母细胞瘤维持治疗而获得的分数在大多数针对不同肿瘤适应症的抗癌药物中处于较高级别。这表明肿瘤电场治疗（TTFields）通过延长无进展生存期和总生存期为患者提供了显著的临床获益，并且没有发现全身毒性。
EF-14临床试验简介：
EF-14研究是一项前瞻性，随机，开放标签，对照临床试验，评估了TTFields+ TMZ在完成放射治疗和辅助TMZ的胶质母细胞瘤新组织诊断的695名患者中的安全性和有效性。患者以2比1的比例随机分组，单独接受TTFields + TMZ或TMZ随机分组在中心进行。该试验的主要终点是前瞻性地比较使用TTF+ TMZ治疗的患者与意向治疗人群中单独使用TMZ治疗的患者的无进展生存期。其他次要终点包括前瞻性确定6个月无进展生存率，1年和2年生存率，总体反应率和生活质量。
在使用TTFields+ TMZ治疗的患者中，中位无进展生存期从单独使用TMZ组的4.0个月显著改善至TTFields+ TMZ组的6.7个月,这种差异具有高度统计学意义，P值小于0.001，风险比为0.63。TTFields+ TMZ组的中位总生存期为20.9个月，而单独的TMZ组为16.0个月。 这种差异具有高度统计学意义，P值小于0.001，风险比为0.63。总体而言，EF-14试验的成熟数据集显示了5年和中期分析在所有生存终点和所有患者亚组中的5年一致优势，没有晚期出现的严重不良事件。TTFields治疗的每月时间百分比也被证明是TTFields改善总体生存率的独立预测因子;由于无进展生存期的延长，患者也维持了相对较高的生活质量。
试验显示TTFields在新诊断的胶质母细胞瘤治疗中良好的效果，也是TTFields获批在美国上市治疗新诊断胶质母细胞瘤的关键试验。
附：文献原文
Using the ASCO and ESMO Frameworks to Assess the Clinical Value of Tumor Treating Fields for Newly Diagnosed Glioblastoma Multiform
肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields，简称TTFields）是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，其原理是通过低强度、中频（200 kHz）交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。
不同于传统的手术、放化疗手段，肿瘤电场治疗这种全新的治疗方式是无创的，药物对身体有副作用、放疗有杀伤，手术也可能对生命存在一定威胁。而电场治疗是一种物理方法，患者像戴帽子一样，把电场贴片贴在头上，通过中频电流形成的电场，抑制癌细胞有丝分裂，干扰这一细胞分裂和复制过程，从而抑制肿瘤生长、延缓复发。
肿瘤电场治疗的效果与患者佩戴的时间，也就是患者依从性明显相关，如果每天佩戴时间超过22小时，患者的中位生存期可达25个月，而五年生存率可高达29.3%，如果患者最终能够达到或者超过这一数值，那么相信未来胶质母细胞瘤就不再是人类难治性肿瘤，可以在治疗上有很大突破。
Novocure公司的Optune?是全球首个且唯一经美国FDA批准的肿瘤电场治疗产品，已先后于2011年和2015年，获FDA批准用于治疗复发和新诊断的胶母质细胞瘤（GBM）成人患者。一项针对新诊断胶质母细胞瘤患者的III期多中心临床研究证实，肿瘤电场治疗Optune®与替莫唑胺联合使用治疗新发胶质母细胞瘤，患者的五年总生存率（OS）由5%至13%，提高超过两倍，患者的中位总生存期由16个月延长至20.9个月。
2018年9月，再鼎医药获得Novocure公司独家授权，负责该技术在大中华区的开发及上市。2018年12月，肿瘤电场治疗惠及香港地区首位患者。
TTFields在国内可能尚不为人知，然而在国外，TTFields早已是一种经批准用于胶质母细胞瘤的抗有丝分裂的区域性治疗方法。理论上而言，电场治疗对所有肿瘤细胞都有效，最先选择脑胶质瘤开始进行临床研究主要是考虑到脑胶质瘤恶性程度较高，目前没有标准的治疗方案等原因。由于TTFields在胶质母细胞瘤中的卓越疗效，显著延长患者生存期，改善患者生活质量，2011年获得美国FDA批准用于复发性恶性脑神经胶质母细胞瘤的治疗，2015年获得美国FDA批准用于初发性恶性脑神经胶质母细胞瘤的治疗，一经上市先后在美国、欧洲、日本、中国香港等地相继上市，获得多个权威指南推荐，包括NCCN指南、2018版中国脑胶质瘤诊疗规范等。
TTFields在NCCN指南推荐证据级别逐年升高
