摘    要：

omega-3多不饱和脂肪酸与人体多种生理活动密切相关, 对维持机体正常的新陈代谢十分有益, 并且在肺癌的防治方面发挥重要作用。该文通过综述国内外相关研究, 从流行病学研究、细胞水平和分子水平三方面阐述了omega-3多不饱和脂肪酸与肺癌之间的关联, 并提出了可能的关注点, 以期为肺癌的预防和治疗开辟新的途径。

关键词：

omega-3多不饱和脂肪酸; 肺癌; 二十碳五烯酸; 二十二碳六烯酸;

作者简介： 凌丽萍, 女, 硕士研究生, 研究方向:分子免疫学, E-mail:lingliping19@sina.com; *张荣波, 男, 教授, 研究方向:分子免疫学, E-mail:zhangrb3060@sina.com;

收稿日期：2018-03-13

基金： 国家自然科学基金 (No.81672445);

Received： 2018-03-13

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一[1], 其5年生存率为15%左右, 且近40年来没有任何改观[2]。国家癌症中心资料显示, 我国肺癌防控的难点在于预防难、发现晚、治疗不规范和疗效差。日益增长的肺癌患者不仅造成了我国人力资源丧失, 并且给患者家庭以及整个社会带来了巨大的经济负担。因此, 迫切需求寻找更加经济、健康、有效的防治措施。

omega-3多不饱和脂肪酸 (omega-3polyunsturated fatty acid, omega-3 PUFAs) 作为人体必需营养要素之一, 不仅能为机体提供能量, 还能预防和治疗疾病。近年来研究发现, 以二十碳五烯酸 (DHA) 和二十二碳六烯酸 (EPA) 为代表的omega-3 PUFAs不仅能提高肿瘤细胞化疗敏感性, 还能降低化疗毒副作用, 保护靶组织, 且对非靶组织无不良影响[3]。大量流行病学调查结果显示, 高摄入omega-3 PUFAs人群肝癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的发病率均降低[4,5,6,7]。本文综述了omega-3 PUFAs与肺癌防治的研究文献, 为omega-3 PUFAs维护肺癌患者的健康提供科学依据, 同时在预防和治疗肺癌方面提供新思路和新方向。

1 omega-3 PUFAs与肺癌的流行病学研究

世界卫生组织认为, 1/3的癌症都是由不合理饮食引起。吸烟、饮酒、绿茶、新鲜水果蔬菜和生活方式等都会影响肺癌的发生发展。Song等[8]的Meta分析共纳入不同种族的研究对象25 871名, 结果表明富含omega-3 PUFAs的鱼类进食量与肺癌发病率呈负相关 (RR=0.79, 95%CI0.69~0.92) , 表明大量摄入鱼类会降低肺癌的发病风险, 鱼类摄入是肺癌的保护因素。

补充omega-3 PUFAs可以提高肺癌放化疗效果。加拿大学者对首次接受一线化疗的46名非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者的研究发现, 与常规化疗相比, 补充omega-3PUFAs不仅能显著提高晚期NSCLC患者化疗的效果, 并且还极有可能提高患者的生存率[9]。与此同时, 在荷兰开展的一项关于NSCLC患者的随机双盲试验显示, 口服补充omega-3 PUFAs组与常规治疗组比较, 患者的生活质量、生理和认知功能均明显提高[10]。

2 omega-3 PUFAs在肺癌细胞水平上作用的研究

omega-3 PUFAs不仅可以抑制肺癌细胞的生长, 还在抑制其迁移和侵袭能力方面发挥着重要作用。在体外用不同浓度DHA (40、45、50和55μg/m L) 和EPA (45、50、55和60μg/m L) 分别处理肺癌细胞株A549 24、48和72 h, 结果发现DHA和EPA都能抑制A549的增殖、促进细胞凋亡和自噬, 并且呈剂量、时间依赖关系[11]。肿瘤细胞扩散也是肺癌治疗失败的主要原因之一, 发生淋巴及远处转移的患者预后都较差, 因此控制肿瘤细胞迁移和侵袭能力在治疗过程中十分重要。Yin等[12]用细胞划痕实验分析不同浓度DHA (0、25、50和75μmol/L) 处理A549细胞24 h后拍摄细胞迁移图像并计数, 结果显示25μmol/L DHA即明显抑制A549的迁移和侵袭能力, 并且呈浓度正相关。

顺铂 (cisplatin) 是常规的肺癌化疗药物, 研究发现, DHA (25、50和100μmol/L) 以浓度依赖的方式增强顺铂 (5μg/m L) 在A549细胞中的抗增殖作用[13]。尽管放疗和DHA都可以降低A549细胞的增殖能力, 但有研究指出低浓度DHA (5μmol/L) 联合1Gy的X射线处理A549细胞24 h后, 不但抑制作用优于单独使用其中任一种方法, 还可提高放疗敏感性[14]。

3 omega-3 PUFAs在肺癌分子水平上作用的研究

关于omega-3 PUFAs防治肺癌的分子机制还不明确, 但相关研究表明主要存在以下几种调控方式。

3.1 m TOR信号通路

自噬过强或过弱都会对机体造成不利影响。近年来, 通过改善自噬活性而抑制肿瘤已经成为肿瘤治疗的新手段并已广泛应用于临床。Yao等[11,15]用50μg/m L DHA和60μg/m L EPA分别处理A549细胞24 h后, 肺癌细胞增殖明显被抑制并且在透射电镜下可观察到自噬小体。随后, 又进一步用GFP-LC3融合蛋白在荧光显微镜下追踪自噬小体的形成, 发现DHA和EPA干预组抑制自噬溶酶体的形成阻断自噬而促进A549细胞死亡, 与此同时细胞内P62、磷酸化m TOR (phosphorylated m TOR, p-mTOR) 和磷酸化蛋白激酶p-Akt的表达水平均升高, m TOR通路激活、细胞自噬被抑制。

3.2 ROS介导的PI3K/Akt信号通路

正常机体内, 氧化和抗氧化作用在细胞内保持平衡。越来越多的证据表明细胞氧化还原动态平衡的丧失与癌症的发生和发展有关。其中活性氧族 (reactive oxygen species, ROS) 影响一系列的信号传递途径, 过多的ROS也会影响细胞内DNA、RNA和蛋白质等的生理功能。研究表明, DHA可以通过氧化应激作用抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡[16]。在一项DHA处理A549的试验中, 用MTT法和流式细胞仪分别检测细胞增殖和凋亡, 结果发现DHA抑制A549的增殖、侵袭、迁移和诱导凋亡, 并且是通过产生大量的ROS起到抑制作用, 加入抗氧化剂NAC后ROS水平降低, 抑制作用也随之减弱, 随后进一步证实是ROS累积导致DNA损伤使PI3K/Akt通路失活, 进而抑制肺癌细胞的生长和发展[17]。ZAJDEL等[17]的研究也得出了同样的结论。

3.3 抑制环氧化酶2 (cyclctoxygenase-2, COX-2)

COX-2在肺癌组织中高表达, 且与肺癌的发生、发展关系密切[18]。有研究者指出, EPA在抑制肺癌细胞A549增殖时, COX-2过表达, 因此该研究将siRNA和shRNA与COX-2的mRNA特异性互补结合而阻断COX-2蛋白的表达, 发现EPA的抗增殖活性随之显著降低[19]。此外, 当机体内COX-2高表达时, 可促使具有强促炎症和细胞增殖的前列腺素 (prostaglandin, PG) E2快速升高, 从而导致机体内炎症反应失衡、肿瘤细胞大量增殖, 加大肺癌的患病风险[20]。而omega-3 PUFAs通过改变花生四烯酸 (arachidonic acid, AA) 和COX-2的代谢, 减少PGE2的生成, 从而降低肺癌的患病风险[21]。故此, omega-3 PUFAs可通过对COX-2的抑制作用逆转肺癌的生长趋势。

3.4 其他

肺癌的发病机制不是由某一个特定的信号通路调控的, 而是多个信号通路协同调节的。omega-3 PUFAs抗肿瘤机制复杂多样, 如通过调控凋亡抑制基因survivin的表达、影响细胞周期、抑制转录因子AP-1的DNA结合活性、降低线粒体膜电位和激活过氧化物酶体增殖剂激活受体 (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) 活性等。作为凋亡抑制蛋白 (inhibitor of apoptosisprotein, IAP) 家族成员的survivin不仅可以抑制肺癌细胞凋亡, 而且促进其增殖和血管生成[21]。在一项用omega-3 PUFAs分别处理肺腺癌H460和H1975细胞的研究中发现, survivin的表达与omega-3 PUFAs的浓度呈负相关[22]。另外, PPARγ抑制肿瘤细胞的分化和凋亡, 而作为基因编码核转录因子AP-1则可促进肿瘤的迁移。一项分别用AA和DHA作用于A549细胞的试验表明, AA和DHA对A549都有抑制作用, 并且DHA的抑制效果更显著, 作用48 h后通过免疫印迹发现, 蛋白PPARγ和PPARβ高表达且细胞中AP-1的DNA结合活性被抑制[23]。还有学者用磷酸酶抑制剂Na3VO4和特异性siRNA沉默MKP-1基因再分别处理A549和BEN细胞发现DHA通过上调MKP-1和下调p-ERK1/、p-p38的表达来诱导肺癌细胞凋亡[24]。omega-3 PUFAs对肺癌的调控可能是某一个途径独立完成, 也有可能是某几个途径通过交叉对话的方式共同调节, 有待更深入地发掘。

4 结语

omega-3 PUFAs对肺癌的发生、发展发挥着不容忽视的有利作用, 这些作用表现为降低肺癌发病率, 抑制肺癌细胞增殖、迁移, 提高放疗敏感性。虽然目前这些研究还比较局限, 并且omega-3PUFAs对肺癌的作用机制还不十分明确, 仍有许多问题有待阐明, 但是其现有的防治肺癌能力已经得到越来越多的关注, 现有的机制研究已初露端倪。

参考文献

[1]CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al.Cancer statistics in China, 2015[J].Cancer J Clin, 2016, 66 (2) :115-132.

[2]JEMAL A, BRAY F, CENTER M M, et al.Global cancer statistics[J].Cancer J Clin, 2011, 61 (2) :69-90.

[3]VAUGHAN V C, HASSING M R, LEWANDOWSKI P A.Marine polyunsaturated fatty acids and cancer therapy[J].Br J Cancer, 2013, 108:486-492.

[4]SAWADA N, INOUE M, IWASAKI M, et al.Consumption of n-3 fatty acids and fish reduces risk of hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology, 2012, 142 (7) :1468-1475.

[5]SHEN X J, ZHOU J D, DONG J Y, et al.Dietary intake of n-3 fatty acids and colorectal cancer risk:a metaanalysis of data from 489000 individuals[J].Br J Nutr, 2012, 108:1550-1556.

[6]APTE S A, CAVAZOS D A, WHELAN K A, et al.A low dietary ratio of omega-6 to omega-3 Fatty acids may delay progression of prostate cancer[J].Nutr Cancer, 2013, 65 (4) :556-562.

[7]SIGNORI C, EL-BAYOUMY K, RUSSO J, et al.Chemoprevention of breast cancer by fish oil in preclinical models:trials and tribulations[J].Cancer Res, 2011, 71 (19) :6091-6096.

[8]SONG J, SU H, WANG B L, et al.Fish consumption and lung cancer risk:systematic review and Meta-analysis[J].Nutr Cancer, 2014, 66 (4) :539-549.

[9]MURPHY R A, MOURTZAKIS M, CHU Q S, et al.Supplementation with fish oil increases first-line chemotherapy efficacy in patients with advanced non small cell lung cancer[J].Cancer, 2011, 117 (16) :3774-3780.

[10]vail der MEIJ B S, LANGIUS J A, SPREEUWENBERG M D, et al.Oral nutritional supplements containing n-3 polyunsaturated fatty acids affect quality of life and functional status in lung cancer patients during multimodality treatment:an RCT[J].Eur J Clin Nutr, 2012, 66 (3) :399-404.

[11]YAO Q H, ZHANG X C, FU T, et al.ω-3polyunsaturated fatty acids inhibit the proliferation of the lung adenocarcinoma cell line A549 in vitro[J].Mol Med Rep, 2014, 9 (2) :401-406.

[12]YIN Y, SUI C, MENQ F, et al.The omega-3polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid inhibits proliferation and progression of non-small cell lung cancer cells through the reactive oxygen speciesmediated inactivation of the PI3K/Akt pathway[J].Lipids Health Dis, 2017, 16 (1) :87-95.

[13]ZAIDEL A, WILCZOK A, LATOCHA M, et al.Polyunsaturated fatty acids potentiate cytotoxicity of cisplatin in A549 cells[J].Acta Pol Pharm, 2014, 71 (6) :1060-1065.

[14]KIKAWA K D, HERRICK J S, TATEO R E, et al.Induced oxidative stress and cell death in the A549lung adenocarcinoma cell line by ionizing radiation is enhanced by supplementation with docosahexaenoic acid[J].Nutr Cancer, 2010, 62 (8) :1017-1024.

[15]YAO Q H, FU T, WANG L U, et al.Role of autophagy in theω-3 long chain polyunsaturated fatty acid-induced death of lung cancer A549 cells[J].Oncol Lett, 2015, 9 (6) :2736-2742.

[16]PETTERSEN K, MONSEN V T, HAKVG PETTERSEN C H, et al.DHA-induced stress response in human colon cancer cells-Focus on oxidative stress and autophagy[J].Free Radic Biol Med, 2016, 90:158-172.

[17]ZAJDEL A, WILCZOK A, TARKOWSKI M.Toxic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in human lung A549 cells[J].Toxicol in vitro, 2015, 30 (1) :486-491.

[18]JIANG H, WANG J, ZHAO W.Cox-2 in non-small cell lung cancer:a meta-analysis[J].Clin Chim Acta, 2013, 18 (419) :26-32.

[19]YANG P Y, CARTWRIGHT C, CHAN D, et al.Anticancer activity of fish oils against human lung cancer is associated withchanges in formation of PGE2and PGE3 and alteration of Aktphosphorylation[J].Mol Carcinog, 2014, 3 (7) :566-577.

[20]KUBOTA M, SHIMIZU M, SAKAI H, et al.Preventive effects of curcum-in on the development of azoxymethane-induced colonic preneo-plastic lesions in male C57BL/Ks J-db/db obese mice[J].Nutr Cancer, 2012, 64 (1) :72-79.

[21]ZHANG L Q, WANG J, JIANG F, et al.Prognosticvalue of survivin in patients with non-small cell lung carcinoma:a systematic review with meta-analysis[J].PLo S One, 2012, 7 (3) :e34100.

[22]曾斯逊, 李昌林, 丁振宇, 等.omega-3多不饱和脂肪酸对人肺腺癌细胞H460及H1975细胞周期及细胞凋亡的影响[J].肿瘤预防与治疗, 2015, 28 (1) :1-7.

[23]TROMBETTA A, MAGGIORA M, MARTINASSO G, et al.Arachidonic and docosahexaenoicacids reduce the growth of A549 human lung-tumor cells increasing lipid peroxidation and PPARs[J].Chem Biol Interact, 2007, 165 (3) :239-250.

[24]SERINI S, TROMBINO S, OLIVA F, et al.Docosahexaenoic acid induces apoptosis in lung cancer cells by increasing MKP-1 and downregulating p-ERK1/2 and p-p38 expression[J].Apoptosis, 2008, 13 (9) :1172-1183.