美国研究者Signal 等报告的真实世界数据分析佐证了肿瘤突变负荷(TMB)与非小细胞肺癌免疫治疗疗效的关系, 高TMB晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗总生存期延长一倍,治疗获益率达80.7%。(JAMA. 2019;321: 1391-1399. doi: 10.1001/jama.2019.3241)
该研究结合真实世界患者电子病历(EHR) 和全面基因组测序分析(CGP)数据(来自下275 个机构、覆盖38 个癌种、近30000 例患者)进行分析,发现20mutations/Mb 为界, 高TMB 晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1/PD-L1 免疫疗法治疗中位总生存期(OS) 达16.8 个月, 接近低TMB 患者的两倍(8.5 个月)。高TMB 患者的治疗持续时间更长,治疗获益率达到80.6%。
研究者还分析了其他常见的致癌突变,发现结合NCCN 的治疗推荐,接受了相应靶向治疗的晚期患者生存期大幅度延长(18.6个月vs. 11.4 个月),提示精准治疗正把晚期肺癌患者带向更好的未来。
经过条件筛选,共纳入4064例NSCLC 患者, 中位年龄66岁,女性占51.9%,78.3% 患者有吸烟史,77.6% 为鳞癌,21.4% 患者具有EGFR、ALK、ROS1 等NSCLC 常见致癌突变,分布比例也接近癌症基因图谱的数据。这些患者中非白种人达20.6%,包括3.6% 的亚洲人,高于一般临床研究比例。
晚期NSCLC 患者(3522 例)中位总生存期为10.3 个月,5 年生存率3.8%,各亚组的临床结果特征也与之前的临床研究基本一致。1235 例患者做过PD-L1 检测,其中482 例接受了免疫治疗,结果显示,PD-L1 水平与生存期、持续治疗时间无关。不论PD-L1阴性阳性,TMB 水平是没有差异的, 都是6.95 mutations/Mb, 这与之前临床研究的结果基本一致。以20 mutations/Mb 为界, 从接受免疫治疗开始计算生存期,高TMB 患者中位生存期达到16.8个月, 而低TMB 患者仅有8.5个月;同时,前者的治疗持续时间达到了7.8 个月,治疗获益率80.7%,后者则分别仅有3.3 个月和56.7%。
另外,在那些没有接受免疫治疗的患者中,TMB 高低与患者生存无显著相关性。有吸烟史的患者TMB 水平更高,存在致癌突变的患者TMB 则更低。
真实世界数据基本重现了临床研究中描述的患者基因组特征、致癌突变特征与靶向治疗疗效、以及TMB 与免疫治疗反应的关系。