早期NSCLC指可完全切除的I期和II期以及部分经选择后可切除的ⅢA期NSCLC[1]。目前手术仍是早期NSCLC的标准治疗方法，但术后复发率高，患者术后5年生存率仍低于50%[2]。术后辅助化疗/放疗可以消除术后残留的微小转移灶，从而降低复发率，已有研究显示其可将患者5年生存率提高5%～10%[3]。根据2019年CSCO指南显示，含铂双药化疗目前是完全切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC术后治疗方案中的Ⅰ类推荐[4]。对于术后放疗而言，仅针对ⅢA或ⅢB期术后病理为N2的患者（2B类证据）。过去十余年是靶向治疗的时代，对于靶向治疗应用于NSCLC术后辅助治疗的尝试，我国进行过三项临床研究(ADJUVANT、EVAN和ECOG1505)。在2019年CSCO肺癌诊疗指南中亦推荐EGFR突变阳性的ⅢA期NSCLC的患者术后可考虑使用EGFR-TKI作为术后辅助治疗。
表1：2019 CSCO肺癌指南推荐-早期肺癌辅助治疗策略
免疫治疗在NSCLC辅助治疗：方才起步
患者在术后需要选择低毒的药物进行辅助治疗，免疫治疗即是可待选择的药物。然而，根据表2可知，目前还未有获批用于NSCLC辅助治疗的适应证，不过，已有学者展开尝试，在今年的ASCO大会上公布了帕博利珠单抗用于根治性治疗后的ⅢA-N2 NSCLC辅助治疗的研究，该研究中位随访时间为10.6个月(范围3.1～17.2)，患者接受了中位11个周期（范围1～22）的帕博利珠单抗辅助治疗。中位DFS尚未达到。该研究显示辅助帕博利珠单抗用于ⅢA-N2期NSCLC患者的可行性。
如今正在进行的四项使用免疫检查点抑制剂作为术后NSCLC患者辅助治疗的大型随机对照Ⅲ期临床研究见表2。所有试验对象均为完全切除的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期患者，患者在术后先进行辅助化疗,再进行最多1年的辅助免疫检查点抑制剂治疗。
1. PEARLS(NCT02504372)研究：任意PD-L1表达状态，该研究是随机对照的Ⅲ期临床研究，比较单克隆抗体Pembrolizumab (MK-3475)和比安慰剂在早期NSCLC术后辅助治疗中的疗效；
2. ANVIL(NCT02595944)研究：任意PD-L1表达状态，纳武利尤单抗在非小细胞肺癌手术切除和辅助化疗后疗效和安全性的随机Ⅲ期研究；
3. BR3I (NCT02273375)研究：NCT02273375是一项预期性、双盲、安慰剂对照、随机的3期临床试验，招募肿瘤被完全切除的非小细胞肺癌患者。该研究的主要目的是比较；durvalumab与化疗相比，在手术后的疾病控制效果。它的主要临床终点是无疾病生存期；
4. IMpower-010 (NCT02486718)研究：IMpower 010是一项国际性、多中心、公开标签、随机分组的3期临床试验，将在IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者中，比较atezolizumab的疾病控制效果。该试验主要评估无疾病生存期（DFS），次要终点是总体生存期。
所有辅助治疗临床试验都将评估患者无病生存期为主要研究终点。术后辅助治疗的临床试验需要较长时间才能获得试验结果。以上临床试验的结果预计要2021年以后才能逐步获得，但愿这些研究能为我们带来好消息。
表2: 正在进行的可切除Ⅰ～Ⅲa期NSCLC辅助免疫治疗的Ⅲ期临床试验
免疫治疗在NSCLC辅助治疗中的应用：征服挑战，未来可期
随着各种免疫检测点抑制剂研究深入,免疫治疗已经成为晚期 NSCLC 的标准治疗手段。越来越多的 NSCLC 患者正受益于免疫检查点抑制剂治疗。将免疫检查点抑制剂用于早期可手术 NSCLC 的治疗中具有 重要意义。然而亦不可忽视免疫治疗的机制，肿瘤细胞、抗原呈递细胞及细胞毒性T淋巴细胞是免疫治疗的基础，对于术后的患者，其肿瘤负荷低于术前，淋巴结清扫后淋巴结功能亦会受到影响，这可能使得免疫治疗的术后辅助治疗疗效大打折扣。
众所周知，对免疫检查点进行抑制只是免疫治疗的一个方向。肿瘤的发生、发展和侵袭中，炎症均起着举足轻重的作用。炎症细胞因子白细胞介素-1β (IL-1β) 是肿瘤炎症反应的主要驱动因子，其在肿瘤中分泌，可促进免疫抑制性细胞的浸润导致促进肿瘤形成的微环境[5-7]。IL-1β在包括肺癌在内的多种肿瘤中均有升高（图1）[7]。
图1：IL-1在肿瘤微环境中的信号转导
Canakinumab是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制。在Canakinumab的Ⅲ期抗炎性血栓终点结局研究 (CANTOS)[8]中，Canakinumab可显著降低高敏C-反应蛋白 (hs-CRP≥2 mg/L) 水平，稳定性心肌梗死后患者的肺癌发生率和肺癌死亡率下降（图2）。
图2: CANTOS研究结果
临床前研究也证明了抗IL-1β抑制剂在癌症模型中的抗肿瘤活性。临床前和临床研究的证据为研究Canakinumab在肺癌中的治疗作用提供了依据。术后辅助治疗是一个长期的治疗过程，药物的安全性极为重要，而在CANTOS研究中，Canakinumab组和安慰剂组的不良事件以及因严重不良事件而导致停药的总体发生率类似，两组中中性粒细胞减少症和血小板减少症较为常见，分别为0.10例vs. 0.06例 （每100人/年）、0.6例vs. 0.43例（每100人/年）。并且自2009年Canakinumab上市以来，可靠的安全性得到了多次印证。近日，CANOPY-1研究安全性部分的结果公布。研究证实，Canakinumab联合帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的总体安全性可控。研究者认为所有的严重不良事件均与Canakinumab不相关，也没有患者因为Canakinumab而中断治疗。综上所述，在术后辅助使用肿瘤炎性抑制剂Canakinumab无论在疗效上还是安全性上都可能给患者带来获益。
CANOPY-A研究：NSCLC辅助治疗新方向
Canakinumab在NSCLC患者中的结局研究 (CANakinumab Outcomes in Patients with NSCLC studY, CANOPY) 是一项用于治疗NSCLC，跨越多个阶段和多线治疗的临床研究项目，包括CANOPY-1、CANOPY-2和CANOPY-A，只有CANOPY-A（研究设计见图3）面向的是NSCLC辅助治疗领域。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在完全切除（R0）的、AJCC/UICCv.8 Ⅱ-ⅢA期和ⅢB期（T>5cm N2）NSCLC成年受试者中评价Canakinumab作为辅助治疗相比安慰剂的有效性和安全性。这项研究采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组设计减少分配偏倚、平衡治疗分配中的已知和未知预后因素。这项Ⅲ期研究将招募完全切除（R0）的、AJCC/UICC v.8 Ⅱ-ⅢA期和ⅢB期（T> 5cm和N2）NSCLC成年受试者。患者将根据ⅡA、ⅡB、ⅢA和ⅢB进行分层，在进行本研究筛选或随机分组之前，受试者将完成NSCLC标准疗法的辅助治疗，包括以顺铂为基础的化疗和纵隔放射治疗（如适用），研究的主要终点是无疾病生存期（DFS）（由当地研究者评估确定）以反映肺癌复发风险降低，总生存期（OS）是关键次要终点。现在该研究尚处研究状态，期待该新型免疫治疗在肺癌治疗中大放异彩，成为NSCLC辅助治疗新手段。
图3: CANOPY-A研究设计图
附录：本实验目前在中国多个中心正在入组非小细胞肺癌辅助治疗患者（信息来自NMPA“药物临床试验登记与信息公示平台”），有意向的医生、患者及家属可以联系如下参研单位或者联系诺华肿瘤医学热线（400-818 0600）：
参考文献:
[1] Ghysen K,Vansteenkiste J. Immunotherapy in patients with early stage resectable nonsmall cell lung cancer[J]. Curr Opin Oncol,2019,31 (1):13-17.
[2] Goldstraw P,Crowley J,Chansky K,et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming(seventh)edition of the TNM Classification of malignant tumours[J]. J Thorac Oncol,2007,2(8):706-714.
[3] Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer:a meta-analysis using updated data on individu‐ al patients from 52 randomised clinical trials[J]. BMJ,1995,311:899-909.
[4] 2019年CSCO原发性肺癌诊疗指南.
[5] Armstrong H, et al. Cancers (Basel) 2018;10.
[6] Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883–899.
[7] Apte RN, Voronov E. Immunotherapeutic approaches of IL-1 neutralization in the tumor microenvironment. J Leukoc Biol. 2017;102(2):293–306.
[8] Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J. 2011;162(4):597–605.
