抗血小板药(Antiplatelet drugs)可抑制血小板聚集，抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药。围绕激活血小板聚集的主要因素，抗血小板药按作用机制可分为6个亚类：
环氧酶抑制剂：阿司匹林是一种长效血小板环氧酶及血栓烷A(TXA2)生物合成抑制剂，与环氧酶产生不可逆的乙酰化反应，阻止血小板合成前列腺素(PGI)及血栓素(TXA2)的释放，具有强烈的抗血小板聚集作用；同时由于血小板缺乏核心，血小板环氧酶不能通过蛋白质生物合成得到修复。
二磷酸腺苷受体拮抗剂：二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP通过血小板膜上的ADP受体对血小板的形状及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚。拮抗ADP可抑制血小板积聚,属于ADPR-A的药品有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。
血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：可抑制纤维蛋白原与血小板膜表面GPIIb/IIIa受体的结合，而发挥抗血小板作用。目前临床应用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班。
磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑通过激活血小板腺苷环化酶(cAMP)，或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用。
血小板腺苷环化酶刺激剂：主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、前列环素、依洛前列素和西卡前列素。
血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷钠可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷(TXA2)的产生和促进前列腺素产生，改善两者间的平衡，抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。
监护抗血小板药导致的出血
抗血小板药可致胃肠溃疡和出血，主要缘于：
阿司匹林抑制环氧酶,抑制前列腺素合成,虽减少致炎因子和血栓的形成，但同时失去和削弱前列腺素对胃黏膜的保护作用，使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害，而致消化性溃疡。
阿司匹林抑制血栓烷A2，抑制XX血小板聚集而致出血。
氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受体,也抑制血小板释放增长因子，减少血管增生，抑制血小板聚集,可诱发出血和减缓溃疡的愈合。
研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当与氯吡格雷合用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤。为此，应注意监护：
服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。
掌握适宜剂量，一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg.d-1，心血管事件下降比例不足15%，75～150mg.d-1下降32%，为最大疗效，150～325mg.d-1下降不及25%。
噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或抗血小板药合用均可加重出血的危险。
长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史患者，应检测和根除幽门螺杆菌。
推荐个体化用药方案。心脑血管事件高发时段为上午6～12时，6～11时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用药效高,体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4小时才达血药峰值，如上午服用则不能起到最佳的保护作用。且18～24时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后30～60分钟是服用最佳时间。
评价氯吡格雷或噻氯吡啶与
阿司匹林合用的优劣
氯吡格雷或噻氯吡啶与阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单用阿司匹林、噻氯吡啶或氯吡格雷发生率更高。2006年在ACC/AHA年会上宣布了阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究(CHARISMA)结果，该研究纳入15603例≥45岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林＋氯吡格雷组(阿司匹林75～162mg/d，氯吡格雷 75mg/d组；n=7802) 及单用阿司匹林(75～162mg/d，n=7801)组，随访期28个月。主要观察终点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要观察终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效无显著差异，主要终点的累计发生率分别为7.2％和7.2％(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，在阿司匹林基础上联合应用氯吡格雷是否能带来净效益，尚需进一步研究。但致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司匹林组。
因此，药师应从下列问题进行监护：
对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。
如必须联合治疗时，应监测国际标准化比值(INR)，控制在2.0～2.5。
监护氯吡格雷+质子泵抑制剂诱发的
心脏突发事件
为最大限度地减少以阿司匹林、氯吡格雷为代表的抗血小板药所诱发胃灼热、胃溃疡和出血。2007年美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)发表指南推荐，既往有消化道出血病史者，在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林合用时，应加用质子泵抑制剂(PPI)以降低再出血的风险。遵此指南，大多ACS患者或行PCI患者，尤其是在实施双联方法(阿司匹林与氯吡格雷)者，均常规并用奥美拉唑等PPI。
然而，美国FDA据近期多中心临床报告，提示氯吡格雷和PPI均经CYP2C19代谢，已知85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活产物，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，对肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性产物，并抵消氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率50%。FDA于2009年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷。为此，药师应注意监护：
氯吡格雷为一前药，须经CYP2C19代谢为有活性产物，已知85%氯吡格雷是经脂酶水解代谢为无活产物排出体外，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，说明在较低浓度即可发挥拮抗血小板作用，意味着血浆药物浓度的微小变化(增高或降低)就能影响其疗效的强弱。
奥美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19强抑制剂，与氯吡格雷同服，可抑制其生物转换为活性代谢物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同时与主要经CYP2C19代谢的药物阿米替林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、环磷酰胺、华法林、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英钠、奋乃静、他莫昔芬等谨慎合用。
对患者综合评估收益与风险个体化处理。
监护抗血小板药的禁忌证
阿司匹林并非人人皆宜；应慎用于高危人群，包括有用药史、女性、大于65岁的老年人、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合用药(抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素）者。
抗血小板药的药效与血浆浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期(7日)有关，因此，对择期手术，且无需抗血小板治疗者，应于术前1周停用抗血小板药，否则易致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成。
噻氯匹定对过敏者禁用，血液病和出血时间延长的出血性疾患、白细胞减少、血小板和粒细胞缺乏症者慎用，妊娠及哺乳期妇女慎用。氯吡格雷对肾功能不全或有尿结石者忌用，有血液病史禁用，活动性消化性溃疡患者禁用。
冠状动脉旁路移植术( coronary artery bypass grafting, CABG)后仍然有部分患者会出现心肌缺血症状，而其中50％与CABG术后桥血管狭窄或闭塞有关。即使经过积极的治疗，在CABG术后第一年仍有近15％的静脉桥闭塞，在术后1～6年每年桥损坏率为1～2％，在术后6～10年每年桥损坏率则升至4％，至第10年仅60％桥血管保持通畅，而其中通畅的静脉桥中没有明显狭窄的仅占50％。北京301医院心血管外科任崇雷
冠状动脉再血管化后出现狭窄或闭塞的原因很多，按照术后时间不同主要分为三个方面：①术后1月内桥血管闭塞的原因多数是内膜损伤、血栓形成或是吻合技术有关；②术后1月到1年之间桥血管尤其是静脉桥血管内膜发生增生和动脉化，导致管径变细甚至梗阻；③术后1年以上桥血管闭塞的原因主要是粥样硬化。与上述原因对应的桥血管病的三个病理发展阶段分别为：血栓形成，内膜增生，动脉硬化。早期桥血栓可能发生在手术期间局部内皮损伤，几乎在取下大隐静脉后的即刻，内皮就开始损伤，粗糙的内皮表面使血小板很容易发生聚集。同时术后冠状动脉病变不断进展，血管内斑块破裂，移植血管桥尤其是静脉桥逐渐动脉化等，均可引起血管内皮细胞受损，内皮细胞下的血管壁成分(如内皮下层)暴露于血液，一些内皮下成分，尤其是胶原，与血小板受体相结合导致血小板聚集。在粘附过程中，当血小板受体(GPIa/Ia和GPIb/IX)与胶原等结合时，可通过化学信号激活血小板，血小板活化引起血小板释放其颗粒成分，包括5-羟色胺、ADP、血小板激活因子、纤维蛋白原、vW因子、凝血酶致敏蛋白、纤连蛋白、血栓素A2以及其他的化学物质。活化的血小板所释放的颗粒成分可引起两个重要事件的发生。首先，颗粒成分可聚集更多的血小板到血管损伤处，一些血小板受体与颗粒内物质相结合“爆发式”的引发激活其他血小板。其次，这些颗粒成分也可以激活血小板GPIIb/IIIa。GPIIb/IIIa受体是血小板聚集过程的重要成分，一旦被激活，它可与纤维蛋白原结合。纤维蛋白原就象分子栅栏，在每个栅栏的末端与GPIIb/IIIa受体相连接，这样就使两个血小板连接在一起。每一个活化的血小板有超过50000个GPIIb/IIIa受体，所以每个血小板经由纤维蛋白原与其他成千上万个血小板相连接。在损伤的血管壁处凝集，最终构成血小板团块，使血管管腔狭窄或者闭塞，影响术后桥血管通畅率和生存率。早期存活的桥血管在移植数天后开始经过中层进行性增厚，这个过程称之为内膜增生，是平滑肌细胞增殖及细胞外基质蛋白合成的结果，血小板在平滑肌细胞增殖及内膜增生过程中起基础作用。所有桥血管在移植后1个月均存在内膜增生，这为以后发展叠加的动脉硬化改变构成了基础；经过足够长时间的进行性动脉硬化，静脉桥的血栓性闭塞几乎不可避免。由此可见，CABG术后桥血管的狭窄或闭塞与血小板聚集关系密切，术后抗血小板药物治疗可以减少血栓形成，提高移植血管通畅率，CABG术后抗血小板治疗非常重要。
抗血小板药物包括以下几种: 阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP) 受体拮抗剂、潘生丁及静脉血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa (GPⅡb /Ⅲa) 拮抗剂等。目前，常用于CABG术后具有循证医学证据的抗血小板药物主要是阿司匹林和氯吡格雷。

一、阿司匹林在冠状动脉旁路移植术后的应用
阿司匹林（Aspirin, ASA）是世界上研究最多、使用最广泛, 也是最便宜的抗血小板聚集药, 其通过抑制血小板内的环氧化酶（催化花生四烯酸向血栓素A2转化酶），使血栓素A 2的合成减少，达到阻断血小板聚积而发挥抗血栓作用。阿司匹林可对血小板环氧化酶产生不可逆的抑制；尽管抑制不可逆，但每天新的血小板不断释放入血，当新生血小板占到血中血小板总数的10%时，血小板的功能又可恢复正常。所以，对于需要使用阿司匹林治疗的患者，应该每天连续给予阿司匹林，以维持疗效，但治疗中止后一般5d血小板聚集又逐渐恢复。由于内皮细胞的环氧化酶对阿司匹林的敏感性是血小板的1/250～1/60，因此小剂量阿司匹林可以选择性抑制血小板血栓素A。阿司匹林的优点在于不可逆地抑制血小板环氧化酶,从而长期抑制血小板功能和血小板依赖血栓的形成。其缺点是在一定浓度,不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式，使得晚期动脉粥样硬化患者体内的前列腺素I2（PG I2） 的生成减少。由于阿司匹林在抑制形成的同时并不影响血小板的分泌和黏附，因此它既不延缓动脉硬化的进程，也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。阿司匹林对于二磷酸腺苷（ADP）等其他刺激产生的血小板激活，也没有明显的抑制作用。
迄今发现阿司匹林具有抗血小板聚集及抗血栓作用已有40余年，已有多项大型循证医学研究证明，阿司匹林在CABG术后治疗中起到了显著而肯定的效果。Ghassan Musleh 与 Joel Dunning[6]的研究表明，在CABG术后6小时内即给予小剂量阿司匹林治疗，可有效降低术后桥血管的狭窄率，并且没有增加相应的出血风险。CABG术后口服阿司匹林的时间和剂量是阻止血栓形成、提高桥血管通畅率的两个关键。多数研究认为术后早期口服阿司匹林有助于提高术后桥血管通畅率，Gavaghan TP在上世纪90年代曾做过一项前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照研究，CABG术后患者随机分为两组，两组均在术后一小时内给药，一组给予阿司匹林325mg，1次/日，另一组给予同剂量的安慰剂做对照。在术后一周（231人）和一年（219人）分别行冠脉造影，静脉桥术后一周的通畅率，阿司匹林98.4％，安慰剂93.8％；静脉桥术后一年的通畅率，阿司匹林94.2％，安慰剂88.4％，两组术后24小时的引流量和输血量无明显差异。他认为术后早期口服小剂量阿司匹林是可以提高术后桥血管通畅率的，并且是安全的。也有少数学者认为阿司匹林不能提高术后桥血管通畅率，Goldman 曾于1994年在Circulation发表文章称，CABG术后患者常规口服阿司匹林325mg，1次/日，持续一年后，随机分为两组，一组继续口服阿司匹林，一组改服用同剂量安慰剂，在术后1年－3年行冠脉造影检查，结果显示无论动脉桥或是静脉桥两组均无显著性差异。
目前大量的研究是肯定阿司匹林在CABG术后的积极作用，均建议术后尽早给予阿司匹林治疗，术后24小时内应开始给予阿司匹林，术后6小时或出血停止后给予阿司匹林最佳。能改善大隐静脉通畅性的阿司匹林用量范围为100-975mg/d， 325mg是最佳剂量，但更低或更高也许有相同效果，超过325 m g/ d 后再增加剂量,使胃肠不良反应明显增加而获益没有明显增加。但也有报告分析认为小剂量（100－150mg）阿司匹林没有临床价值。2008年欧洲心胸外科协会（EACTS）发布的心外科抗血小板及抗凝治疗指南推荐所有CABG术后无禁忌症的患者都应给予阿司匹林以改善静脉桥远期通畅率，推荐剂量150～325mg，术后第一年325mg/d的剂量具有利益最大化的趋向。2004年第7届美国胸科医师协会（ACCP）专家建议术后6小时给予阿司匹林75～325mg，然后每日75～162mg。而我国2006年发表专家共识推荐冠状动脉旁路移植术后24 h开始口服阿司匹林100 mg/d(75～150 mg/d) 长期应用。虽然没有证据支持CABG术后应用阿司匹林改善动脉桥通畅率，但对于所有动脉粥样硬化的患者仍推荐应用阿司匹林以改善患者存活率，对所有乳内动脉桥的CABG患者，建议应用阿司匹林75～162 m g/ d。
二、氯吡格雷在冠状动脉旁路移植术后的应用
氯吡格雷（Clopidogrel）是噻吩吡啶类二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂, 能高效抑制血小板活性, 主要抑制ADP与血小板上的受体结合, 从而阻止血小板GPⅡb /Ⅲa受体的上调, 使纤维蛋白原与这些受体结合减少, 血小板活性被不可逆的抑制。由于其能够不可逆地阻断大部分ADP受体（75%），而血小板不能合成新的ADP受体，所以氯吡格雷的阻断作用可存在于整个血小板的生命周期（大约10天），与阿司匹林相似，重复每日低剂量均有累积的血小板抑制效应。停用氯吡格雷后，大约5 d 后血小板功能恢复正常，与血小板的更新速率一致。另外，与阿司匹林不同，氯吡格雷还在实验研究中表现出抑制血小板介导的内膜增生及平滑肌细胞增殖的作用。在细胞培养模型氯吡格雷明显抑制了冠状动脉平滑肌细胞的血小板黏附及血小板依赖的细胞分裂信号及DNA合成。在动物血栓模型中氯吡格雷明显抑制了血小板介导的内膜增生及平滑肌细胞增殖，而阿司匹林则无此作用。
氯吡格雷是对于冠脉搭桥术后桥血管通畅率最佳化除阿司匹林之外另一可接受的选择，也推荐在CABG术后应用。有研究报道，在CABG术后立即使用阿司匹林和ADP受体拮抗剂能促进即刻和晚期移植血管开通。在CAPRIE研究CABG亚组中，1480例心脏手术患者随机入选氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组, 结果表明，氯吡格雷较阿司匹林在血管性死亡、心肌梗死、全因再住院率、缺血或缺血再住院率的相对危险性分别降低39％、38％、25％、27％，长期治疗益处更显著。但目前仍缺少针对氯吡格雷与阿司匹林对于桥血管通畅率影响的随机对照研究，在改善桥血管通畅率氯吡格雷是否优于阿司匹林还没有得到证明，阿司匹林仍是首选药物。对接受CA B G 的且对阿司匹林过敏的冠心病患者，建议术后6小时口服300 m g 负荷量的氯吡格雷，然后再应用75 m g/ d。而对因非S T 段抬高的急性冠脉综合征接受CA B G的患者, 建议阿司匹林加用氯吡格雷75 m g/ d至术后9～12月。
三、冠状动脉旁路移植术后抗血小板药的物联合应用
血小板激活和聚集是由多条不同的代谢途径引起的，阿司匹林只作用于花生四烯酸单一途径，对其他途径导致的血小板聚集无效，联合使用2种以上抗血小板药, 可通过多途径共同作用而加强抗血小板作用, 提高疗效。故近年来推荐在CABG术后阿司匹林联用氯吡格雷。与任一种单一药物相比，阿司匹林联用氯吡格雷有潜在的协同抗栓作用，并减少肌内膜增生。Ibrahim K等回顾性对比研究了CABG术后口服阿司匹林75－160mg/d（36人）与联用阿司匹林75－160mg/d＋氯吡格雷75mg/d（58人）两组患者3月～6月的桥血管通畅率。阿司匹林组84%，联用阿司匹林氯吡格雷组93%。其中LIMA桥阿司匹林组92%，联用阿司匹林氯吡格雷组96%；SVG桥阿司匹林组66%，联用阿司匹林氯吡格雷组87%。CURE研究结果表明，在行CABG手术的患者，联合应用抗血小板药物比单用阿司匹林在心血管性死亡、心梗或脑卒中的相对风险降低19％。国内有学者对105例CABG术后给予联用口服氯毗格雷75mg/d和阿司匹林100mg/d，与以往口服阿司匹林患者做历史对照，认为风险/获益比降低，术后引流量及心包填塞发生率均无明显增加，围手术期心肌梗死发生率明显下降。2004年6月美国心脏病学会和美国心脏学会联合发布的心脏病指南中规定，对于实施冠状动脉旁路移植术患者应联用阿司匹林与氯吡格雷，可以显著降低相关血管再闭塞率及心肌梗死再发生率。EACTS及ACCP在其治疗指南中均推荐对于因急性冠脉综合征行心脏手术的患者，应在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷至少9～12个月，阿司匹林加用氯吡格雷可能进一步改善静脉桥通畅率，但代价是增加出血的并发症。
我们的最近的研究结果显示，术后1年阿司匹林与氯吡格雷联和用药组桥血管通畅率LIMA：97.8%，SVG: 96.3%；与单用氯吡格雷组相比有升高趋势，但无统计学意义（LIMA：97.8% vs. 96.9%, p=0.91; SVG: 96.3% vs. 93.5%, p=0.25）。说明在术后1年内联合应用氯吡格雷与阿司匹林可以维持较高的桥血管通常率。与单用氯吡格雷相比，虽然无统计学意义，但相对动脉桥血管，联合用药组静脉桥血管通畅率的改善较明显，提示联合用药对于改善静脉桥血管的通畅率更有意义。这与术后1年内静脉桥内膜过度增生趋于动脉化的病理改变是一致的，与联用氯吡格雷、阿司匹林较单用氯吡格雷有协同抗血栓作用及抑制内膜增生作用有关，因而对静脉桥通畅率影响较大。虽然联合用药组相比氯吡格雷在提高桥血管通畅率方面并未表现出明显优势，但考虑到联合用药并未增加并发症等风险且在静脉桥通畅率的改上有着可能的优势，我们仍建议在高风险病人联合应用氯吡格雷与阿司匹林。联用阿司匹林氯吡格雷是否优于单服氯吡格雷仍需长期、大样本的研究证实，一项双盲RCT研究目前正在进行中。
对于其它药物的联合应用问题，ACCP专家共识也给予了明确建议。对于CABG手术的患者，如果没有其他应用华法林的指征，不建议应用华法林。对于有应用华法林指征的CA B G 手术患者，如瓣膜置换术后，建议在阿司匹林的基础上加用华法林s (目标INR 1.5～2.0) 。对接受CA B G的患者来说，不建议联合应用双嘧达莫和阿司匹林治疗，也不建议单独应用双嘧达莫。
四、抗血小板药物的抵抗问题
近年发现阿司匹林和氯吡格雷都有非特异性治疗反应下降现象，尤其是阿司匹林，抗血小板抵抗的定义是最近提出的一个很难界定的概念。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在, 估计有5.2%～40.0%。阿司匹林抵抗表现为血小板的凝集功能在体内与体外均不能受到阿司匹林的抑制，在冠心病患者中占6%～24%。 已有前瞻性临床研究的资料分析显示，阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关，如HOPE研究(以尿TXB2 为指标)及PURSUIT研究(临床分析,无血小板功能指标)等。目前阿司匹林抵抗概念分2种, 一种是临床阿司匹林抵抗, 指在临床上按常规剂量使用阿司匹林的患者仍发生心血管事件, 也有人认为这是治疗失败而不是阿司匹林抵抗; 另一种是生化阿司匹林抵抗, 指在实验室检查中阿司匹林不能抑制血小板的功能, 包括不能抑制TXA2 的生物合成及不能抑制血小板聚集。近来的研究发现行冠脉搭桥手术的患者, 阿司匹林抵抗的发生率较高，原因可能与基因多态性有关。阿司匹林抵抗被认为是CABG术后移植物早期闭塞的重要机制之一。服用阿司匹林的患者存在一定程度的耐受性差异, 尽管如此也不能放弃抗血小板治疗。CARLETTI等认为服用更大剂量的阿司匹林可改善阿司匹林抵抗现象。那些对常规剂量抗血小板药物有抵抗的患者, 为了取得合适的抗血小板作用, 加大剂量或是加用其他抗血小板药物都是可行的。对于怀疑有阿司匹林抵抗者，术后早期小剂量(75 mg/d)的氯吡格雷也能起到较好的作用。
目前已经有很多基础及临床研究也证实了氯吡格雷抵抗的存在。氯吡格雷在患者群中的抗血小板作用个体差异很大，部分患者尽管长期服用常规剂量的氯吡格雷,但临床上仍不能有效地预防动脉粥样硬化血栓性事件发生，血小板聚集能力不能被有效地抑制，这种现象称为氯吡格雷抵抗( clopidogrel resistance)。但是对于氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致性的标准，在不同的研究中采用的标准都是经验性定义：用百分比计算血小板聚集率，使用5μmol/L ADP作激动剂，测定用药前后血小板聚集率的差值。国外研究多以基线水平与用药后血小板聚集度的绝对差值≤10%视为存在药物抵抗。文献报道的氯吡格雷抵抗的发生率波动于4.2%～31.0%，变异如此之大的原因可能是尚缺乏统一的定义、诊断标准和公认的检测标准。与阿司匹林抵抗一样，氯吡格雷抵抗也增加心血管事件的发生率。但患者是否可能对阿司匹林和氯吡格雷同时产生抵抗尚不清楚。氯吡格雷抵抗的发生机制目前还不清楚,导致氯吡格雷抵抗的原因是多方面的,主要有P2Y12受体及CYP3A的基因多态性、药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。由于缺少对氯吡格雷抵抗发生机制的深入认识和大规模临床数据,对于氯吡格雷抵抗目前尚无公认有效的方法进行处理。目前建议给予更大的氯吡格雷负荷量（如600 mg）、使用短期大剂量维持量或其他新型抗血小板药物（如GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂、新型ADP拮抗剂等）可能有效。
五、抗血小板药物的副作用
随着抗血小板药物的广泛应用及联合用药和剂量不断增大, 副作用也随之增加。阿司匹林主要的不良反应是出血, 特别是胃肠道出血, 主要通过直接抑制血管壁中合成酶, 减少前列环素的合成, 不利于对TXA2 作用的对抗和平衡, 而且发生明显的胃肠不良反应, 破坏胃黏膜, 引起胃出血, 阿司匹林经肠胃吸收30~40min 可达峰值。但没有证据支持常规应用抑酸药物, 如质子泵抑制剂进行预防。高浓度阿司匹林能长期大量服用还可引起急性中毒, 出现头痛、耳鸣、眩晕、视力减退等副作用。因此使用阿司匹林应选择合适的剂量。 一些患者术前对常规剂量的阿司匹林反应较强, 对阿司匹林的抗血小板作用很敏感, 表现为皮肤出血时间延长, 术前服用阿司匹林就会使术时出血增多, 这些患者必须在择期手术前数天停用阿司匹林。无论是什么原因引起的血小板减少症（定义为血小板计数小于5万）, 和有血小板质缺陷的患者, 不管是由于贫血引起或是先天或后天获得的血小板缺陷, 冠脉搭桥手术后出血风险都很大, 这类患者不可以服用阿司匹林。
氯吡格雷尚未发现引起白细胞减少症, 但是CAPR IE 试验中氯吡格雷的发生率为0.05%。但是值得注意的是与任何血小板抑制剂、溶栓剂、抗凝剂联合均会加重出血的危险。服用氯吡格雷很少发生血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜,但需密切监测血常规。
氯吡格雷加用阿司匹林也许可以进一步提高静脉桥血管通畅率，但代价是出血并发症的增加。研究显示阿司匹林和氯吡格雷合用者,可能出现大出血,且大出血的发生率与阿司匹林剂量有关。最近研究显示，CABG前立即给予阿司匹林和氯吡格雷能增加出血危险。Ascione R等研究了在CABG术前5天给予阿司匹林、肝素或氯吡格雷治疗的早期临床效果。其中有304例（64.7%）患者服用了阿司匹林，116例（24.7%）应用了肝素，91例（19.4%）服用了氯吡格雷，133例（28.3%）患者在术前5天停用所有抗凝药物。结果显示，氯吡格雷组死亡率最高，出血率明显增加（P=0.033），术后主动脉内球囊反搏、心律失常、重插管和脑卒中也更常见（P≤0.021）。表明，在CABG术前5天内给予氯吡格雷能增加早期死亡率和发病率。在Kapetanakis进行的另一项研究中，2359例行CABG的患者中有415例（17.6%）在术前接受了氯吡格雷治疗，1944（82.4%）例未接受。结果显示，氯吡格雷组需要再手术止血的患者明显增加（P＜0.01），需要输注浓集人类红细胞和血小板的患者也明显增加（P＜0.01〕。表明，CABG术前使用氯吡格雷能增加需要手术止血的风险和需要术中、术后输血的风险。这些证据表明，氯吡格雷对CABG患者有益，但应选择恰当的应用时机，ACC／AHA建议在选择性CABG术前至少应停用氯吡格雷5天。总之, 所有抗血小板药物在应用期间都应该了解它的副作用, 有必要定期进行化验检查。

参考文献
（任崇雷）

1           中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005). 中华心血管病杂志，2006，34：3281-3284
2           周贤，陈海泉. 阿司匹林及其他抗血小板药物在冠脉搭桥手术中的应用.国外医学· 心血管疾病分册，2005，32：356-358
3           何学志，刘继红. 阿司匹林与氯吡格雷在冠状动脉旁路移植术后的联合应用.临床心血管病杂志，2007，23：473-474
4           CAPR IE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPR IE). Lancet, 1996; 348: 1329-1339
5           The CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med,2001;345 :494-502
6           Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, et al. Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg, 2008; 34:73-92
7           Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ, et al. The society of thoracic surgeons practice guidline series: aspirin and other antiplatelate agents during operative coronary revascularization (executive summary). Ann Thorac Surg, 2005;79:1454-1461
8           Gao CQ, Liu ZY, Li LB, et al. Comparison of graft patency for off-pump and conventional coronary arterial bypass grafting using 64-slice multidetector spiral computed tomography angiography. Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, 2009,8:325-329
9           Gao CQ, Ren CL, Li D, et al. Clopidogrel and Aspirin vs. Clopidogrel alone on graft patency following coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg, 2009(in press)
10       Gavaghan TP. Immediate postoperative aspirin improves vein graft patency early and late after coronary artery bypass graft surgery. Circulation, 1991; 83:1526-1533
11       Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001, 88: 230-235
12       Gurbuz AT, Zia AA, Vuran AC, et al. Postoperative clopidogrel improves mid-term outcome after off-pump coronary artery bypass graft surgery: a prospective study. Eur J Cardiothorac Surg, 2006, 29: 190-195
13       Harker LA, Marzec UM, Kelly AB, et al. Clopidogrel inhibition of stent, graft and vascular thrombogenesis with antithrombotic enhancement by aspirin in nonhuman primates. Circulation 1998; 98:2461-2469
14       Kulik A, Le May M, Wells GA et al. The clopidogrel after surgery for coronary artery disease (CASCADE) randomized controlled trial: clopidogrel and aspirin versus aspirin alone after coronary bypass surgery [NCT00228423]. Curr Control Trials Cardiovasc Med, 2005; 6:15
15       Kunadian B, Babu N, Dunning J. Should high risk patients receive clopidogrel as well as aspirin post coronary arterial bypass grafting? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2006;5:755-760
16       Motwani JG, Topol EJ: Aortocoronary saphenous vein graft disease: pathogenesis, predisposition, and prevention. Circulation, 1998; 97:916-931
17       Poston RS, Gu J, Brown JM, et al. Endothelial injury and acquired aspirin resistance as promoters of regional thrombin formation and early vein graft failure after coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg, 2006; 131: 122-130
18       Stein PD, Schunemann HJ, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in patients with saphenous vein and internal mammary artery bypass grafts: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126(3 Suppl.): 600S-8S
19       Vincentelli A, Jude B, Belisle S. Antithrombotic therapy in cardiac surgery. Can J Anesth,2006;53:s89-s102
20       Zimmermann N, Wenk A, Kim U, et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation, 2003, 108: 542-547