广州市医师协会老年病科分会 郝文科 黄玉宇 梁波 吴燕华 刘伟 王衍慧 胡文学 彭晓辉 余枫 方晓武
执笔：郝文科 吴燕华
一、背景
2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现新型冠状病毒肺炎（Novel coronavirus pneumonia，NCP）患者，此后疫情相继在全国各地以及境外蔓延。
新型冠状病毒传染性极强，人群对该病毒普遍易感。随着年龄的增长，老年人免疫力下降，呼吸道黏膜纤毛细胞运动减弱，排痰能力及咳嗽反射减弱, 呼吸道抵抗力差。老年人呼吸道感染尤其是下呼吸道感染 ,容易并发感染性休克，甚至多器官功能衰竭，是导致老年人死亡的常见原因之一。因此，重症新型冠状病毒肺炎患者常见于老年且有基础疾病的人群。据报道，新型冠状病毒肺炎患者中，男性占比达到2/3；而钟南山等最新的报道男性也占到58.1%。合并高血压、心血管疾病和糖尿病的比例分别高达31.2%、14.5%和10.2%；而重症的患者占比更高，分别达到58.3%、25%和22.2%。死亡以及重症患者以老年人居多。
Medrvix网站准备发表一篇来自于中国一线临床医生的文章，研究结论：新型冠状病毒感染患者可能存在广泛的肾脏损害，并强烈建议在患者确诊第一天起，就应该尽早采取肾脏功能的保护措施，有必要时应尽早采取连续性肾脏替代治疗并有望降低危重病人的死亡率。面对目前迅速发展的疫情，老年肾病患者应该如何应对呢？在用药方面又要注意什么呢？本文基于国卫办医函[2020]103号文《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）的通知》围绕新型冠状病毒流行期老年肾病患者用药的注意事项进行阐述。
二、老年慢性肾病患者的特点
1. 随着年龄增加，老年人的肾脏生理功能逐渐减退。肾血浆流量、肾血管反应性及肾小球滤过率等指标逐渐下降。老年人用药的安全范围相对较窄。老年人肾脏遭受打击后，自我修复能力也明显下降。老年人慢性肾病患者血浆白蛋白水平下降，部分药物的蛋白结合率受影响，进而影响血浆药物的代谢及半衰期。
2. 老年慢性肾病患者肾脏排泄功能下降，并且基础疾病较多、服药种类较多以及药代动力学及药效学方面的特殊情况，急性或慢性药物肾损害以及药物之间的相互作用在老年患者中尤为突出。
三、老年慢性肾病患者新型冠状病毒肺炎的防治建议
1．一般情况：
建议老年慢性肾病患者适当多喝水，如尿量正常，建议每日饮水量在1500-2500毫升，如有水肿、血肌酐水平增高或合并心脏疾病者，请咨询肾科医生。
多休息并清淡饮食，控制每天摄入的食盐在6g以下。
出门一定要佩戴普通外科口罩，并避免去人多聚集的地方。注意手卫生，勤洗手。如果去过疫区或与疫区人员有接触史，无症状者应上报并严格自行居家隔离。已经疑似或确诊者，需及时去医院就诊并隔离治疗。
2．积极治疗原有的老年性疾病：
严格的控制血压和血糖水平等，特别是避免血压过高，更应警惕血压过低。如原有肾病综合征患者已经在使用糖皮质激素，不建议停用；如果正在使用细胞毒药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤等）或其它免疫抑制药物（如环孢霉素、他克莫司、霉酚酸酯、利妥昔单抗等药物）时，请咨询你的肾科医生与呼吸感染科医生，综合新冠状病毒肺炎的感染严重情况做出综合判断，必要时减量甚至暂时停用。
降压药物是老年人常用的药物之一。新冠状病毒肺炎感染时关于血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）（例如：卡托普利，依那普利、福辛普利、贝那普利和雷米普利等）和血管紧张素II受体拮抗剂（Angiotensin II receptor antagonists，ARB）（例如：氯沙坦钾、厄贝沙坦、缬沙坦、奥美沙坦或坎地沙坦等）这类药物的使用存在着争议。基础研究发现，新型冠状病毒与人类呼吸道和肺部组织的ACE2相结合后，会导致病毒复制增加并导致一系列瀑布反应。男性表达ACE2的细胞比例比女性更高，亚裔人种较其它人种趋势亦如此。这可以解释目前新型冠状病毒肺炎患者中男性和高血压患者比例较高的情况。因此，中国高血压联盟终生名誉主席刘力生教授联合多名国内外高血压专家发表了联合建议：（1）轻型普通新冠状病毒肺炎合并高血压患者，可考虑停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）和利尿剂，改用钙拮抗剂（CCB）。（2）重症新冠状病毒肺炎合并高血压患者，应立即停用 ACEI 、ARB 和慎用利尿剂，改用直接肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）和/或 CCB。（3）危重型新冠状病毒肺炎患者合并呼吸窘迫或神经血管性水肿时，建议一线医生选择合适病例使用缓激肽（Bradykinin， BK2） 受体阻断剂。（4）非新冠状病毒肺炎的其他高血压患者应加强家庭自我血压监测，按医嘱在医生指导下继续服药，不要随意改变原有治疗方案或停用降压药物。但老年慢性肾病患者是否停用此类药物需咨询肾科医生，并根据实际感染情况决定。
3．老年慢性肾病患者出现新型冠状病毒肺炎发热时退热药物的使用建议：
体温不超过38.5℃时，建议使用物理降温治疗，包括冷水擦洗或冰袋冰敷，不建议使用化学药物降温。体温大于38.5℃时可根据病情，酌情在物理降温的同时使用乙酰氨基酚进行降温治疗。由于阿司匹林或其它非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs） 类药物（包括临床常见的布洛芬、消炎痛等）使用也会退热并减轻头痛、肌痛和关节痛等全身和局部症状，但有可能导致心血管、消化系统、血液系统和神经系统等副作用，更重要的是这类药物可以通过抑制肾脏前列腺素的合成，造成肾脏间质缺血并导致间质性肾炎，甚至可以造成急性肾损伤，因此在老年肾脏患者不建议使用。即便使用乙酰氨基酚进行退热治疗，也不乏导致急性肾损伤的报告。因此，此类药物的退热治疗应严格掌握适应症，并减少使用频度和时间，避免造成原有肾脏功能的进一步损害。如果病情需要，患者肾脏功能损伤严重，而没有其它禁忌的情况下，酌情少量使用糖皮质激素降温也是一个合适的选择。
根据国家卫健委第五版新冠状病毒感染的肺炎诊疗方案，目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。目前推荐的可能有效的几种药物在老年慢性肾病患者使用时应根据实际情况酌情使用。
（1）α-干扰素雾化吸入（成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次）。老年人随着年龄的增长免疫功能逐渐下降，补体系统功能紊乱，抗感染的能力下降。干扰素雾化吸入给药量少、局部效果好，接受性相对较好，尤其适用于体弱、卧床的老年患者。
（2）洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg，每粒）每次2粒，每日2次。要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，同时要注意和其它药物的相互作用。因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率微乎其微，所以肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。在接受治疗的患者中有新发糖尿病、高血糖症或原有糖尿病加重的病例报告，甚至还会发生酮症酸中毒。因此糖尿病肾病患者使用时应监测血糖的变化情况，并及时调整降糖药物的使用。洛匹那韦和利托那韦二者都是细胞色素P450异构体CYP3A的抑制剂。本品很可能会增加主要通过CYP3A进行代谢的药物血药浓度。在合并应用本品的治疗过程中会导致这类药物的血药浓度升高或治疗作用延长及导致不良事件的发生。不建议和他达那非、降脂药物阿托伐他汀和利伐沙班同时使用。尤其要注意的是在肾或肝功能损害患者中，不能同时使用秋水仙碱。
洛匹那韦/利托那韦的临床试验中没有包括足够数量的65岁及65岁以上的受试者，因此尚不足以确定老年患者是否会与较年轻的受试者的结果不同。因此，老年人应该慎用。
（3）利巴韦林是广谱的抗病毒药物。适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。对于普通成人的建议是若病情需要，可适当加用利巴韦林，推荐用法是每次500mg，每日2次，静脉滴注。不良反应包括贫血、乏力、肝功能异常等。但是根据利巴韦林的说明书，老年人不推荐使用。
（4）阿比多尔：为预防和治疗流行性感冒药，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。其本身尚有干扰素诱导作用。除了抗流感病毒以外，对严重急性呼吸综合征SARS冠状病毒和中东呼吸综合征MERS冠状病毒有一定的疗效。其代谢途径主要是经肝脏代谢。60岁以上老年人用药的安全有效性尚不明确。
（5）Remdesivir（瑞德西韦）是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，其尚未在任何国家批准上市。尽管已经在体外和动物模型中证实Remdesivir对非典型性肺炎和中东呼吸综合征等病原体有活性，但是缺乏针对新型冠状病毒的数据，其安全性和有效性需进一步临床数据证实。目前，Remdesivir仍然是可以控制病毒潜在有效的药物，其务必在严格的监控下谨慎使用。2020年2月3日该药治疗新型冠状病毒的临床试验在北京中日友好医院启动。老年肾病患者使用Remdesivir治疗冠状病毒感染的安全性不详。即便有效，药物的副作用和远期并发症未知。
5．老年慢性肾病患者抗菌药物治疗：
抗菌药物对病毒治疗无效，避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。如果新冠状病毒肺炎合并细菌、真菌等感染时，应尽量避免使用氨基糖甙类、万古霉素、两性霉素B等有明确肾毒性的药物。如病情需要，应根据肾功能情况调整剂量，密切监测肾功能变化。
6．老年慢性肾病患者糖皮质激素的使用注意事项：
糖皮质激素具有抗炎、抗休克、非特异性免疫抑制及退热作用等多种作用，可以防止、阻断免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生。但是，长期大量糖皮质使用可能导致：水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；抵抗力下降；阻碍组织修复。2020年2月6日发表的在Lancet的一篇世界卫生组织的述评提出目前的临床证据不支持应用糖皮质激素来治疗新冠病毒所致肺损伤，甚至还可能有害的。卫健委发布的诊疗方案中建议：新冠状病毒肺炎可酌情短期（3-5天）使用激素治疗，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2mg/（kg·d），但也提醒注意较大剂量糖皮质激素可能抑制免疫，延缓对病毒的清除。老年患者应用糖皮质激素尤其需要监控血压、血糖，注意感染、精神症状情况。
7．对于老年慢性肾病患者新冠状病毒肺炎透析患者的建议：
透析中心严格遵守相应的应急管理预案，应采取床边血液净化治疗，并严格落实消毒隔离措施。尽管血液透析或腹膜透析不会显著影响洛匹那韦/利托那韦清除，但是因为在老年人群的应用经验有限，尤其需要在医师严密监控下应用。如病情需要使用其他常规的抗菌药物，应严格遵照说明书中对透析患者的推荐剂量。对于服药中药的患者，仍缺乏相关的研究证据，一般情况下应严格控制容量，注意水电解质和酸碱的平衡，关注高钾血症的发生。
8．对于老年慢性肾病患者新冠状病毒肺炎使用中医中药的注意事项：
尽管缺乏明确的疗效证据，但是可以根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况，适当采取中医中药治疗。并且只适用于轻症的患者。
对于老年慢性肾病患者，由于其常合并糖尿病、高血压、心功能不全、青光眼等并发症，应注意以下事项：
（1） 用药过程中严密监控血容量情况，观察尿量、血压，注意有无出现眼睑及下肢的水肿、气促等。
（2） 注意中药成分引起的腹泻症状，尤其是含生大黄，双黄莲等药物时，避免由于脱水造成肾前性肾功能减退。
（3） 注意电解质情况，腹泻、中药熬制的过程中钾离子的释放有可能引起的高钾血症。
（4） 注意不同药物（中药与中药之间、中西药之间）的相互作用，如藿香正气水不宜在服药期间同时服用滋补性中药；中成药辅料中含有乙醇，应避免服用头孢类药物，以免发生双硫仑样反应。
中（成）药应在应在正规中医师指导下使用。服药期间要按照具体的要求，进行适当的饮食控制，如忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物等。避免使用含马兜苓酸等可能导致肾脏损伤的中药。如：植物类中药，雷公藤、草乌、木通、使君子、益母草、苍耳子、苦楝皮、天花粉,牵牛子、金樱根、士贝母、马兜铃、士荆芥、巴豆、芦荟、铁脚威灵仙、大枫子、山慈菇、洋金花、钻地风、夹竹桃、大青叶、泽泻、防已、甘遂、千里光、丁香、钩藤、补骨脂、白头翁、矮地茶、苦参、土牛膝、望江南子、棉花子、蜡梅根等。动物类中药，斑蝥、鱼胆、全蝎、蜈蚣、蛇毒等。矿物类中药，含砷类（砒石、砒霜、雄黄、红矾）、含汞类（朱砂、升汞、轻粉）、含铅类（铅丹）和其它矿物类 （明矾）。
四、总结
新冠状病毒肺炎传播正处于爆发期，伴有肾脏疾病的老年人是疫情防控的重点之一。对于老年慢性肾病患者的合理用药，应该注意以下方面：（1）严格把握用药指征，随时根据病情调整药物的种类及剂量；尽量避免肾毒性药物；（2）对于主要经肾脏代谢的药物，应该根据估算的肾小球滤过率调整剂量或给药间隔；（3）用药期间密切监控并发症，及时进行必要的肝肾功能及药物浓度检测。
本文根据国家卫健委关于成年人防范新型冠状病毒肺炎的防范建议，针对老年慢性肾病患者的临床特点提出临床用药建议，期待为相关的医务工作者提供参考。
参考资料：
1.关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）的通知.国卫办医函[2020]103号文
2. Clark D Russell, Jonathan E Millar, J Kenneth Baillie. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet, Published Online February 6, 2020
3. Dawei Wang，Bo Hu， Chang Hu， et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 Novel Coronavius-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA，feb 7,2020
4. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China,2019. N Engl J Med,2020
郝文科 广东省人民医院，广东省老年医学研究所，华南理工大学附属第一医院肾内科
黄玉宇 华南理工大学附属第二医院，广州市第一人民医院老年肾内科
梁 波 广州医科大学附属第三医院肾内科
吴燕华 广东省人民医院，广东省老年医学研究所，华南理工大学附属第一医院肾内科
刘 伟 广东省人民医院，广东省老年医学研究所，华南理工大学附属第一医院肾内科
王衍慧 华南理工大学附属第二医院，广州市第一人民医院老年肾内科
胡文学 广东省人民医院，广东省老年医学研究所，华南理工大学附属第一医院肾内科
彭晓辉 华南理工大学附属第二医院，广州市第一人民医院老年肾内科
余 枫 广东省人民医院，广东省老年医学研究所，华南理工大学附属第一医院肾内科
方晓武 广东省人民医院，广东省老年医学研究所，华南理工大学附属第一医院肾内科
撰稿人：郝文科 吴燕华
