肺癌的发病和死亡率居恶性肿瘤之首，非小细胞肺癌占80%以上，其5年生存率只有15%。手术切除是早期非小细胞肺癌的主要治疗手段，I~IIIA期手术5年生存率在67%~19%[1]。约三分之一的病人确诊时病期较晚或因并发症而失去任何手术的机会[2]。这些患者主要选择单纯放射治疗或合用化疗，I、II期肺癌根治性放疗的缓解率为33%~61%，5年生存率为0~42%，复发率却达6%~70%[3]。晚期患者以化疗为主或联合放疗。术前新辅助化疗对生存的改善率为12%~15%[4]，可见系统化疗对早期病变难以奏效。对众多不能手术切除或放疗的病人，有必要选择替代疗法以最大限度地破坏肿瘤组织。

　　影像引导下经皮射频消融术(Imaging guidedRadiofrequency Ablation，RFA)作为微创治疗手段，已被用于包括肝，肾，骨和肾上腺等各种实体肿瘤，并得到临床研究的高度评价，人们开始认识到射频消融属于治愈性手段[5-10]。NCCN2009肝癌临床实践指南中已经将消融治疗与手术切除并列为可切除性肝癌的治疗选择之一，各种消融疗法中以射频消融最为常用[11]。

　　近年来，世界各地应用射频消融治疗肺癌的临床实践不断增加，射频消融用于治疗肺肿瘤，是在动物实验研究之后，2000年用于肺癌临床，从肺组织结构特点和临床疗效上认识到射频消融治疗肺癌的优势[12,13]。射频消融不仅用于局部控制肿瘤，而且被用于缓解全身症状。NCCN2009非小细胞肺癌临床实践指南中指出对于淋巴结阴性，拒绝手术或不能耐受手术者，特别是孤立的周围病变≤3cm可选择射频消融[14]。本文介绍射频消融在非小细胞肺癌的应用。

　　一、射频消融的治疗技术

　　射频消融的基本原理是通过插入到肿瘤内部的电极与体外电极板之间构成电流回路，利用200~500kHz输出功率10至300W的射频交变电流，激发肿瘤组织中的离子高速旋转，摩擦产热。当肿瘤组织加热超过50℃5分钟、70℃以上即刻产生凝固性坏死。由于肿瘤一侧电极的电流密度远远大于体外电极板，肿瘤内部产生大量的热能，肿瘤组织因蛋白凝固而死亡。射频消融通过测温反馈，使计算机自动控制在最佳温度50~100℃范围内，防止组织加热超过100℃沸腾产气，超过115℃产生焦化炭化而影响治疗。为了使肿瘤组织细胞完全死亡，消融的范围应该包括临近肿瘤0.5~1cm的肺组织[15-17]。

　　射频消融系统由射频发生器，肿瘤电极和体外电极板构成，目前有国内外多家型号的设备可供选择。射频发生器应具备测温反馈和计算机自动控制功能。肿瘤电极对于提高疗效至关重要，好的肿瘤电极应具备下列特点：(1)配备穿刺引导和支撑系统便于准确命中靶点；(2)多极电极适形释放功能，可根据肿瘤形状调节电极的长度达到治疗范围并保护周围正常组织；(3)具备注射功能可注射盐水或者药物以增加疗效[18]。

　　射频消融主要采用CT影像引导，不仅因为CT具有良好的分辨率和空间显示功能，较好地引导和监控治疗过程，还因为肺肿瘤与周围含气肺组织具有一定的对比度。通常采用局部麻醉，穿刺路线的选择与穿刺活检术相同，治疗中，CT监控到肿瘤周围的肺组织出现毛玻璃样改变，即可以结束射频消融治疗[19]。

　　二、射频消融肺癌的实验研究

　　1995年Goldberg等首先将射频用于兔肺的消融实验，消融后即刻CT显示为均匀不透明圆形区域，三天后密度进一步增加。病理学上消融中心区为纤维成分，炎症反应包绕该中心区，显示为充血和水肿。十天后，中心部密度减低甚至空洞，周围包绕纤维肉芽组织。由于肺组织的电流阻抗比肝组织高，凝固范围明显小于肝，加上正常肺组织阻止热传导，形成一定的“保温效应”，而热量容易在肿瘤组织内蓄积，提示射频消融有利于在肺肿瘤发挥作用[12]。核磁共振影像也证实射频消融肺组织早期中心部为凝固性坏死无血管强化，周围组织有环形强化。凝固坏死经过数月逐渐吸收消失[20]。射频消融兔肺的移植性肿瘤，肿瘤坏死率超过95%，但是仍有43%的治疗边缘有肿瘤残存[21]。当射频消融到肿瘤边缘，温度达到51.4~72.6°C即可以使肿瘤细胞变性坏死，证实射频治疗的效果[22]。FDG-PET检查显示治疗区域葡萄糖代谢显著减少，延迟期可以区分周围肺组织的炎症反应，提示PET/CT可以用于评价射频消融的治疗效果，建议射频消融4周后进行代谢学检查，可以区分肿瘤或炎症[23]。随着治疗技术的改进和经验的积累，肿瘤完全消融的几率不断增加。

　　三、射频消融治疗肺癌的临床应用

　　射频消融治疗肺肿瘤是一项临床应用的新技术，自Dupuy等2000年报告3例肺癌患者射频消融治疗以后，已经有大量文献报道。

　　(一)　病例的选择

　　射频消融微创治疗最终控制局部肿瘤，主要用于不能手术的患者。射频消融作为缓解病变的措施：化疗前减少肿瘤的负荷；缓解由于肿瘤浸润生长造成的局部症状，如胸痛，胸壁疼痛或呼吸困难；缓解骨转移的疼痛；肿瘤复发不适合再次放疗或手术。

　　射频消融治疗原发性和转移性肺癌，最适合肿瘤直径≤3cm，由于心肺功能差，或有严重的合并症而不能够手术，或者患者拒绝手术切除。经皮穿刺活检或经支气管肺活检病理学证明为肺癌，包括腺癌，鳞癌，少量小细胞癌。分期包括I~IV各期。有1/3病例射频消融初治时接受过放疗、化疗，因治疗失败而选择射频消融。患者无凝血功能紊乱和远处转移。射频消融主要针对肺实质内的周围性肿瘤，对于部分肿瘤接近重要器官如心脏、肺门，仍可以安全地完成治疗[24]。随着治疗技术的改进和经验的积累，对孤立性周围型肺癌的治疗范围可以考虑增加到5cm[42]。

　　(二)　射频消融的实施

　　肺癌的射频消融患者主要在局麻下中度镇静止痛保持清醒，CT的引导下实施。将消融电极穿刺插入肿瘤中心，根据肿瘤形状适形释放微电极。CT确认消融电极的位置，并避免穿入邻近重要器官。射频消融的治疗过程通常以靶点测温反馈计算机自动控制，治疗功率从低到高，根据肿瘤的大小，治疗过程需要10~30分钟，治疗完成后，拔出射频探针，密切观察有无气胸等并发症。对单发病灶或者多发病灶进行多次重复治疗。

　　(三)　肺癌射频消融后影像学和病理学变化

　　肺组织的解剖特征适合消融有效地发挥作用。肿瘤周围的正常肺组织属于高电阻抗，肺泡含气结构具有保温效应。因此，射频产生热能滞留在肿瘤内部促进温度升高。周围肺组织内直径≥3mm的大血管中流动的血液具有降温散热效应，射频消融并不损伤这类血管。而肿瘤边缘的这类血管由于散热效应，容易造成肿瘤残存。

　　肿瘤消融后即刻CT平扫，消融区为低密度改变，肿瘤周围组织呈现毛玻璃样改变，一周后，变得致密呈肺炎样改变。增强CT治疗区域显示低密度无强化，病灶内有空泡腔。病理表现为射频热损伤，肺组织血流量增加而充血，炎性充血、肉芽组织增生，癌细胞死亡，失去生长能力，说明热能可以有效地消融或毁坏肺癌组织[25,26]。消融后2个月强化CT扫描显示肿瘤无强化区域较原始肿瘤增加50%至一倍。消融后3个月内CT检查，消融范围往往超过原有肿瘤，这反映出消融超出肿瘤边界，到达病变邻近的正常肺组织。治疗后3个月左右该区域应该回缩到原来的大小。但是如果3个月之后消融区域还继续增加，并且病变出现强化，提示消融不彻底，肿瘤复发[27]。原发性肺癌消融后手术切除标本中，65%~87%的肿瘤细胞死亡，特别是肿瘤≤2cm时，癌细胞更容易达到完全死亡[28]。

　　(四)　射频消融的疗效评估

　　射频消融导致肿瘤坏死和炎症反应，治疗范围往往超过肿瘤本身。影像学上肿瘤范围短时增大，随着时间的推移范围慢慢缩小[29]。由于坏死组织要经过一段时间吸收，甚至一直存在，临床上难以用手术切除的标准，甚至用放化疗的疗效标准去评估消融的疗效。

　　消融后几个月内单靠CT平扫测量密度，很难判定肿瘤否是被完全灭活。常用强化CT，PET/CT或者活检组织学来评价射频消融的疗效。消融后即刻强化CT显示消融区域无强化，PET/CT显示肿瘤消失无代谢(图1)。肿瘤直径≤3cm的完全坏死率为69%~100%，肿瘤直径超过3cm的为23%~39%[30]。FDG-PET/CT检查，肿瘤直径≤3.5cm者消融比较彻底，直径≥3.5cm肿瘤往往有残留[31]。3个月内细针活检，肿瘤坏死，玻璃样变，纤维化瘢痕形成，炎性细胞浸润[42]。

　　(五)　射频消融后手术切除的研究

　　射频消融后手术切除能够了解射频消融是否彻底，可以评估射频消融范围。Nguyen等对8例I或II期非小细胞肺癌患者前瞻性研究表明38%的肿瘤被完全消融，87%的肿瘤大部失活[32]。Ambrogi等对9名肺癌CT引导消融，两周后手术切除病理学显示完全消融率为67%。完全消融边缘以外平均8mm仍显示有消融作用，而周围肺实质没有组织学上的改变，证实了射频消融术的安全性和可控性[28]。

　　(六)　射频消融治疗非小细胞肺癌的效果

　　利用射频消融治疗肺肿瘤安全和有效，显示出发展势头。Herrera等报告不能手术切除的非小细胞肺癌患者，射频消融治疗有效率为40%，病情稳定占60%，无疾病进展和死亡[33]。Cosmo等报道射频消融治疗肺癌随访8个月局部复发率为2.5%[34]。Kotaro等治疗99例胸部恶性肿瘤(3例原发和96例转移)，一次治疗的完全消融率达到91%。约有9%的肿瘤局部复发或残留，均接受再次的射频消融治疗[35]。Lee等在CT引导下射频消融肺癌直径≤3cm完全坏死率较高，达到完全坏死的患者的平均生存时间较部分坏死者明显增加(19.7个月比8.7个月)[36]。

　　射频消融联合放疗为不能手术患者提供了局部治疗机会，增加局部控制率和生存受益。Dupuy等报告了24例I期非小细胞肺癌射频消融联合放射治疗，50%的病人存活两年以上，39%存活超过5年[37]。Grieco等射频消融治疗联合体外放射治疗或近距离放疗治疗I期、II期肺癌，中位生存为19.5个月，1，2和3年生存率分别为87%，70%和57%[38]。对失去手术机会的I期肺癌射频消融治疗的生存率分别为1年78%，3年36%，5年27%，中位生存29个月[39,40]。对于早期肺癌射频消融治疗的生存率可以与常规放射治疗相比拟。因此，对不能接受外科手术治疗的早期非小细胞肺癌射频消融可能受益。

　　四、肺癌射频消融的安全性与并发症

　　与其他任何内外科治疗手段一样，射频消融也存在并发症。射频消融的并发症与CT引导下肺活检相类。最常见的并发症是气胸，发生率从15%至45%，需要放置引流管者不超过20%[41]。通常射频使用15~17G的消融电极针比活检针稍粗，气胸发生率并不比肺活检的35%高。冯威健等应用CT导向装置辅助射频消融电极穿刺，一次命中靶点，并发症较低特别是很少发生气胸[42]。与射频消融治疗相关的胸腔积液、胸膜炎导致发烧19%[41]。其他罕见并发症有肺炎，肺脓肿、血痰、肺部出血，急性呼吸窘迫综合征。预测可能发生的致命性并发症包括大量的血胸、支气管胸膜瘘和空气栓塞，但未见报道。射频消融术中监测颈动脉超声，发现有微气泡形成，特别是肿块较大，输出功率较高，延长消融时间更容易发生。但是消融后的CT或MRI检查并没有发现临床异常[43]。治疗中控制消融温度不超过100°C，可以减少气泡的发生。

　　五、结语

　　射频消融无论单独应用还是与常规方法相结合，成为失去手术机会肿瘤患者的治疗选择，已经显示其优势[44]。手术切除仍然是肺癌的主要治疗手段。当肿瘤≤3~5cm，预期能够得到完全消融的早期非小细胞肺癌，或者生长缓慢的孤立性肺转移癌，射频消融可以得到根治性效果。对于较大的肿瘤可行姑息性射频消融。与手术相比较，消融的优势包括可以精确控制，完全毁损，反复使用，控制病情和降低死亡率，成本相对较低，方法简便，甚至还可以门诊实施。射频消融在局部控制肿瘤及缓解全身症状方面具有重要的临床应用价值。今后，需要长期多中心对照试验研究，确立治疗原则，改进技术，监控治疗过程，严格治疗的适应症，预防并发症，使射频消融由替代性手段发展成为标准治疗方法。

参　考　文　献

[29]     Steinke K, Glenn D, King J et al. Percutaneousimaging-guided radiofrequency ablation in patients with colorectal pulmonarymetastases 1-year follow-up. Ann. Surg. Oncol, 2004, 11：207-212.

[42]     冯威健, 张红梅, 周蕾, 等: CT介导射频原位灭活术在肺癌的应用. 临床肿瘤学杂志, 2007, 12:276-278.