NSCLC术后放疗的临床争议与效应

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NSCLC术后放疗的临床争议与效应

快乐的大脚 2020-03-01 17:21 17:21

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放疗是非小细胞肺癌(NSCLC)综合治疗中的一个重要治疗手段。无论是不能手术的IIIa期NSCLC或是有骨、脑转移灶的治疗，放疗发挥了确切的疗效或重要的姑息作用。但是，对于NSCLC术后N2阳性(pN2)的术后放疗(Post-operationRadiotherapy，PORT)能否使患者获得临床益处，至今未有定论。以下就此争议做一综述与讨论。

　　基于放疗能杀灭原发灶和区域转移性淋巴结微小病灶的证据和认识，早在80年代中后期和90年代，NSCLC术后残留(R1或R2术式)或分期pN0-2的患者常常接受PORT，美国SEER(The Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库显示接受PORT的患者比例占47.3%(3531/7465例)，其中pN0、pN1和pN2分别为占34%、44%和62%[1]。1986年，肺癌研究组(The Lung Cancer Study Group, LCSG-773)报道了一项完全切除术后的II、III期患者多中心随机研究结果[2]，与单纯手术组比较，PORT显著的降低了首次局部复发率(1% vs 20%，P<0.001)，以及pN2患者总复发率(29%vs 57%，P=0.03)，但未改善生存率。Stephens于1996年报道的另一项随机研究结果显示[2]，PORT组局部复发率明显下降，但pN2亚组患者的远地转移率显著升高，手术组对比PORT组分别为46%和70%(P=0.03)，然而3年生存率是PORT组为佳。在术后放疗研究的同期，术后化疗(POCT)的研究数据也在积累，并于1995年非小细胞肺癌协作组所做的meta分析显示[4]，含铂方案化疗可以使死亡风险下降13%，相当于5年绝对生存增益5%，但差异未达到统计学意义(HR=0.87，P=0.08)。这篇文章的发表具有里程碑效应，对POCT的临床研究和应用起了很好的推动作用。与POCT研究结果相反，于1998年在Lancet杂志发表的包括9个随机研究共2128病例的meta分析表明[4]，PORT显著地降低了生存益处，相对死亡风险增加了21%，即2年生存绝对损害达7%。对pN0-1的术后患者明确PORT无生存增益，而对pN2有轻微的但无统计学意义的益处。显然，这两篇meta分析结果导致了NSCLC术后辅助治疗模式的变化，绝大多数包括pN2患者术后采用辅助含铂方案化疗，而术后pN2者仅在各医疗中心放疗科可能接受了PORT。这也反应在SEER数据分析中[1]，1997年前，每年PORT患者占55%~60%，而1998年的meta分析结果发表后[4]，PORT比例每年不到1/3。对此，Lally通过分析SEER数据提出了质疑[1]，认为PORT meta试验组收集了早到1966的资料，而早期的放疗技术和现代放疗存在很大差异；此外，有3项未正式期刊发表的研究数据可能会影响最后的结论。Lally分析显示[1]，PORT对总的生存无改善效应，但对pN2患者长期生存有明显提高(HR=0.855；95%CI0.762~0.959；P=0.0077)。

　　值得注意的是，此前临床研究的设计和方案有一些特点：①入组病例通常包括I-III期病例，其中PORT试验以II-III期(pN1-N2)为主；②对照组的设置常常是单纯手术组；如研究POCRT疗效，则以PORT为对照；③在评价术后化疗的临床研究中，常有不同比例的患者接受了PORT；④既往放疗技术常是二维技术，靶区定义不一致。这些特点使其研究结论值得思考和商榷。

　　为进一步证实1995年BMJ发表的meta分析结果，两项大样本的POCT研究ALPI(意大利肺癌辅助治疗项目，纳入I-IIIa期共1029例)[6]和IALT(国际肺癌辅助治疗试验，纳入I-IIIa期1687例)[7]得出了不同的结论。ALPI试验中，69%的患者接受了3周期MVP化疗，中位随访64.5个月后，试验组与对照组比较，OS和PFS均未达到统计学差异。其主要原因是MVP的严重毒性反应对患者生存有负性影响，1年内MVP术后化疗相关死亡90人，而对照组仅69人。此外，ALPI试验组有65%和对照组有82%的患者接受了PORT，而二维放疗技术为主及N0-N1期患者PORT会明显增加死亡风险。IALT研究显示，73.8%的患者接受含DDP(至少240mg/m2)两药方案化疗，5年生存绝对增益4.1%(OS：HR=0.86，95%CI 0.76~0.98，P<0.003)，5年绝对死亡或复发率下降5.1%，接受PORT的患者在POCT研究组为22.9%，对照组为27.7%。中位随访7.5年后[8]，发现POCT有益于前5年的无病生存(HR：0.88；P=0.02)和前5年总生存(HR：0.86；P=0.01)，而对后5年的治疗增益会丧失，无病生存(DFS)和总生存(OS)的HR分别为1.33(P=0.16)和1.45(P=0.04)。分析显示这种差异可能是化疗的后期毒副并发症抵消了治疗效应。

　　Killer等随机比较了II-IIIa期完全切除术后患者放化疗(POCRT)和PORT疗效[9]，放疗采用二维技术，总剂量50.4Gy，1.8Gy/次，化疗为EP方案同期治疗。中位随访44个月，结果胸廓放疗野内复发率POCRT和PORT分别为12%和13%，治疗相关死亡率为1.6%和1.2%，中位生存期是39个月和38个月(P=0.56)。结论是这些术后患者辅助放疗加EP方案化疗，与单纯PORT比较，未降低胸廓内复发，及延长患者生存。

　　由此，两个问题值得考虑，一是POCT适应患者群和PORT潜在可能的获益患者群；另一个是在POCT循证医学证据基础上，PORT的临床研究设计应考虑POCRT综合治疗，对照组应以单纯POCT而不是PORT或单纯术后患者更显合理，如此，可以严谨地比较出术后放疗对潜在获益患者群有无治疗价值。

Pignon于2008年发表的LACE(Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation)协作组研究报告显示[10]，自1995年后5个最大的含铂方案POCT随机研究，共4584例完全切除术后患者在中位随访5.2年后，死亡风险HR=0.89(P=0.005)，相应的术后化疗5年绝对增益为5.4%。其不同期别的增益有所不同，Ia、Ib、II和III期的HR分别为1.40、0.93、0.83和0.83。显然，POCT对Ib-III期有确切的辅助疗效。而ANITA研究初步显示了POCRT对pN2患者的治疗效应[11,12]。在这项III期临床试验中，完全切除术后Ib-IIIa期840例患者接受NP方案化疗或观察，PORT仅对pN+患者非随机进行。结果pN2亚组中位生存分析显示，术后化疗组和观察组中接受放疗的疗效明显好于没有放疗者，术后化疗组中POCRT vs.POCT：47.4月vs. 23.8月；术后观察组中PORT vs. S：22.7月 vs 12.7月。该回顾性研究提示了POCRT对pN2而不是pN1患者有阳性效应[11]。但是ANITA研究中的pN2样本量较小对其结论可能有潜在影响，共有116例接受了放疗，其中化疗组48例，观察组68例。

　　为进一步分析在POCT基础上，PORT对pN2亚组患者的疗效，Zou 等回顾性分析了西南多家肿瘤中心的pN2术后辅助治疗资料[13]，结果显示无论序贯或交替放化疗，POCRT组的5年生存率为30.5%，显著好于POCT组的14.4%(P=0.007)。多因素分析，pN1和pN2受累者的OS与DFS明显变差，HR分别为1.454(P=0.043)和1.685(P=0.003)，pN1、N2阳性是预后恶劣因素之一。提出应对pN2亚组患者开展前瞻性POCRT临床试验。

　　至此可见，多数研究数据支持pN2是PORT的潜在患者群。但是，针对pN2亚组患者的PORT并无I级循证医学证据，这也是目前法国的Pechoux(NCT00410683)和我国王绿化(NCT00880971)试图采用现代三维放疗技术结合POCT回答的问题[14]。

参　考　文　献
[1] Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al: Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol 2006, 24:2998-3006.
[2] Lung Cancer Study Group, Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung, N Engl J Med. 1986; 315:1377-1381.
[3] Stephens R, Girling D and Bleehen N et al., The role of postoperative radiotherapy in non small cell lung cancer: A multicentre randomised trial in patients with pathologically staged T1-2N1-2M0 disease, Br J Cancer. 1996; 74:632–639.
[4] Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ, 1995, 311:899.
[5] PORT Meta-analysis Trialists Group, Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998; 352: 257-63.
[6] Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1453-61.
[7] The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350:351-60.
[8] Le Chevalier T, Dunant A, Arriagada R, et al; IALT Collaborative Group. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvant cisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC) [abstract]. J Clin Oncol 2008; 26(Suppl):398s.
[9] Killer. SM, Adak. S, Wager. H, et al. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2000; 343:1217-22.
[10] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: A pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 3552-3559.
[11] Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): A randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7:719-727.
[12] Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Impact of Postoperative Radiation Therapy on Survival in Patients With Complete Resection and Stage I, II, or IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Adjuvant Chemotherapy: The Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 695-701.
[13] Bingwen Zou, Yong Xu, Tao Li, et al. A Multicentre Retrospective Analysis of Survival Outcome Following Post-operative Chemoradiotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients with N2 Nodal Disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 (In press).
[14] ClinicalTrials.gov Identifier.

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