五个问题帮你吃透免疫治疗！国内首个免疫治疗专家共识发布

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John&Johnson 2020-03-29 00:22 00:22

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471: 0

随着美国食品药品监管局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）相继批准免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）用于肺癌治疗，免疫治疗为晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的治疗带来了新希望。然而NSCLC的免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂的临床应用，在国内刚刚起步，在很多方面尚缺乏经验。

因此，由中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的相关专家，制定了《中国NSCLC免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019版）》（点击文末“阅读原文”即可下载），从如何选择优势人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应的处理以及药物使用禁忌证，5个方面指导国内医患更好的应用免疫检查点抑制剂治疗NSCLC。

问题一：如何选择优势人群？

在选择抗PD-1/PD-L1治疗前优势人群方面，目前唯一靠谱的还是肿瘤组织PD-L1的表达。有3项在NSCLC患者中进行的临床研究（KEYNOTE-024研究、KEYNOTE-042研究、CheckMate-057研究）均证实了PD-L1表达水平与免疫治疗疗效的相关性。

其它用于预测抗PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标志物还包括：

肿瘤基因突变负荷（TMB）/血液肿瘤基因突变负荷（bTMB）。目前研究显示TMB/bTMB作为免疫检查点抑制剂治疗效果的预测标志物尚存在较大争议。

以及错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定-高（MSI-H）。MMR状态虽然有可能用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，但由于其在肺癌中的发生率很低，dMMR/MSI-H对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需要更多的研究和数据来验证。

问题二：如何确定治疗方案？

目前在国内获批上市的PD-1/PD-L1抗体有：

此外，国外上市的PD-L1抗体还有辉瑞和默克公司联合推出的Bavencio。

共识将不同的治疗方案的推荐等级按是否国内上市、NMPA获批适应症、国外获批或有充足证据的数据，分为3个等级：

驱动基因突变阴性的NSCLC

■ 晚期NSCLC的一线免疫治疗：

■ 晚期NSCLC的二线免疫治疗：

■晚期NSCLC的三线免疫治疗：

■ III期不可切除的NSCLC免疫治疗：

驱动基因突变阳性的NSCLC

对于EFGR/ALK阳性的NSCLC进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据，在Impower150研究的亚组分析结果显示以下方案具有一定效果：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。

问题三：如何进行疗效评估？

在免疫治疗时代前，肿瘤疗效评估遵循实体肿瘤疗效评估标准1.1（RECIST1.1），主要依据影像学上肿块大小的变化作为判定标准。

然而，随着免疫治疗时代的到来，出现很多以前在肿瘤评价方面未曾出现的难题，比如假性进展、新发病灶，这些新出现的现象，是免疫治疗本身所带来的，本质是机体所激活的免疫细胞对肿瘤的一种攻击反应，它是提示肿瘤治疗有效的一种标志。但如果按照RECIST 1.1标准进行判断，则会判定为进展，可能会低估免疫治疗对患者的获益。

2017年初，RECIST工作组正式提出实体肿瘤免疫疗效评价标准（iRECIST），iRECIST标准引入了即待证实的疾病进展（iUPD）和已证实的疾病进展（iCPD）的概念，而将之前RECIST1.1标准评定的PD暂视为iUPD，依据患者的肿瘤类型、疾病分期和临床情况综合判断是否继续治疗，在4周-6周进行再次评估以确认iCPD。

在此评价模式下，iUPD之后可分别出现病情稳定（iSD）、部分缓解（iPR）或免疫完全缓解（iCR）等几种可能，只要iCPD未得到证实，就要循环持续评价并记录未证实的原因。iRECIST标准提出了循环反复评价的模式，一定程度上可捕获免疫治疗时代下非典型缓解类型（如假性进展和延迟反应）的出现。

不同的实体肿瘤疗效评价标准：

因此接受免疫治疗的非小细胞肺癌的疗效评估，建议采用iRECIST标准。

问题四：如何处理不良反应？

虽然irAEs（免疫相关不良反应）的总体发生率较低，但有些irAEs可导致严重后果，需要高度重视和积极防治。irAEs的基本处理原则包括：预防、检测、评估、治疗和监控。

预防

患者及家属需要了解治疗开始前、治疗过程中以及治疗后生存期内的与治疗相关的不良反应。同时告知医生是否存在自身免疫性疾病的既往史和家族史。

临床医生必须熟悉irAEs的特点和危险因素，密切关注使用免疫检查点抑制剂后是否出现不适或原有一些症状的加重，早期识别和处理可减少irAEs的持续时间和严重程度。

检测

在治疗开始前，患者及家属配合医生做好病史询问、体格检查、实验室检查及影像学检查作为基线参考，基线参考对判断是否可能出现irAEs尤为重要。

当患者用药后出现新的症状，或原有症状加重，应完善体格检查、实验室检查、影像学检查等，必要时进行其他相关检查后进行评估。

评估

当患者用药后出现新症状或原有症状加重，可能为疾病进展、偶然事件或出现irAEs，而且癌症患者在使用免疫检查点抑制剂前可能已合并一些基础疾病，因此关注已有的症状，并根据患者基线时的特殊病史、症状或伴随疾病等，与基线值对比，判断是否为irAEs并评估其严重程度。

治疗

irAEs的总体处理原则和irAEs的级别有关，按处理原则来分，总体分为以下几种情况。

药物不良反应分级

irAE的应对策略

在免疫检查点抑制剂治疗中，最常见的irAEs多累及内分泌器官（如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体和肾上腺功能障碍）、胃肠道（如腹泻、结肠炎和恶心）、肺脏（如肺炎）、皮肤（如皮疹、瘙痒和白癜风）和骨骼肌肉系统（如关节痛和肌痛）。

对免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤与非小细胞肺癌irAEs的比较分析显示，肺炎等肺部irAEs的发生率在NSCLC中较高，这可能与NSCLC患者合并慢性阻塞性气道疾病或接受过肺部放疗等既往治疗有关。

问题五：相对禁忌证有哪些?

自身免疫性疾病

对于合并自身免疫病的患者，如果病情已经控制得当，接受PD-1抗体的治疗，总体而言是安全的。但是，对于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗体大概率会加重病情。

体弱和高龄患者

一般从临床经验而言，患者的体力活动状态评分（PS）0分-1分的患者可以耐受放化疗；2分的患者可考虑接受靶向药物治疗或者免疫检查点抑制剂治疗；3分-4分的患者则需要慎重接受抗癌治疗。年龄>70岁，并不是使用PD-1抗体的禁忌证。单纯的高龄可能并不显著影响PD-1抗体的疗效和安全性。不过，体力与体能状态较差的患者，接受PD-1抗体治疗后生存期可能会缩短。

长期使用激素者

已有研究表明基线时使用皮质类固醇（≥10mg泼尼松）与免疫治疗的疗效相关。建议在开始免疫治疗时谨慎使用皮质类固醇，除非必须进行激素治疗（如脑转移）。

HIV感染者

HIV病毒感染会摧毁机体的免疫系统，因此多种肿瘤的发生率明显提高。另一方面，PD-1抗体本身并不能直接杀死癌细胞，而是通过激活人体的免疫系统发挥作用，因此PD-1抗体需要一个基本完整的免疫系统，才能发挥抗肿瘤的疗效，因此一般认为，感染HIV病毒是免疫治疗的禁忌证。

责任编辑：觅健科普君

封面图片来源：摄图网

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