多西他赛的呼吸相关严重不良反应

来源：加拿大卫生部网站 
2013-04-12

截至2012年7月31日，加拿大卫生部共收到31份疑似与使用多西他赛有关的呼吸相关不良反应报告，不良反应包括肺炎、间质性肺炎、肺部浸润或呼吸衰竭等。 多西他赛（Taxotere）属于注射性化疗药品，于1995年12月31日在加拿大首次上市。目前该药品被用于治疗乳腺癌、非小细胞性肺癌、卵巢癌和前列腺癌，以及头颈部的鳞状上皮细胞肿瘤。目前，在加拿大上市的仿制药名为多西他赛注射液。

多西他赛属于紫杉类（taxanes）抗肿瘤药物。此类药物通过破坏细胞分裂所必需的微管系统而发挥作用。特别是该药物能促进微管的组合和稳定，导致生成没有正常功能的微管束，从而抑制细胞内的有丝分裂。

已知包括多西他赛在内的几种抗肿瘤药都具有肺毒性，可能导致各种病理性综合症，病变范围从非特异性的呼吸困难到肺炎等，可能导致永久性肺纤维化，甚至可能导致死亡。此类药物相关肺损伤往往是细胞功能障碍所造成的，细胞功能障碍可引发
细胞凋亡，或者通过损害细胞和组织修复程序而导致损伤。

截至2012年7月31日，加拿大卫生部共收到31份疑似与使用多西他赛有关的呼吸相关不良反应报告，不良反应包括肺炎、间质性肺炎、肺部浸润或呼吸衰竭等。在这些病例中，23名患者需要住院治疗。9例报告死亡结局。患者年龄从34岁至69岁。4例患者未报告年龄。出现不良反应的时间各不相同，有的是单次用药后数天，也有多次用药几周后出现。

文献中也有关于多西他赛注射液和呼吸相关严重不良反应的报告。患者单独使用多西他赛，或与其他抗肿瘤药物联合用药。报告的不良反应包括肺炎或间质性肺炎、肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、间质浸润和肺孢子虫性肺炎等。其中部分病例导致死亡结局。例如，有一篇文章描述了4例患者均出现严重间质性肺炎，除多西他赛相关毒性外，无法提供任何其他解释1.这些患者均未出现肺部转移性疾病，在接受化疗前，肝功能均正常。患者在接受多西他赛治疗1至2周内，出现急性呼吸困难和发热症状。这4名患者最终均进展为进行性间质性浸润和呼吸衰竭。其中两名患者死于相关并发症。

近期，加拿大卫生部对多西他赛加拿大产品专论进行了更新，在警告和注意事项章节中增加了潜在呼吸相关不良反应，同时还在上市后药物不良反应章节中增加了肺炎，间质性肺炎，肺部浸润和呼吸衰竭。更新产品说明书旨在提醒医务人员注意多西他赛有可能增加呼吸相关严重不良反应的风险，同时也能促使尽早识别风险，并进行适当干预。

多西紫杉醇多西他赛
◇推荐剂量
每三周75mg/m2滴注一小时。
为减轻体液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受泰索帝（多西他赛）治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在泰索帝（多西他赛）滴注一天前服用，每天16mg(例如：每日2次，每次8mg)，持续3天。
泰索帝（多西他赛）治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm3，出现严重或蓄积性皮肤反应或外周神经症状，泰索帝（多西他赛）的剂量应酌情递减。
◇不良反应
多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积]；减少至最低点的中位时间为7天，发生重度中性粒细胞减少（＜500/mm3持续的中位时间为7天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。
常见不良反应与单药不良反应，如下神经系统异常：轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为虚弱。



皮肤及皮下组织异常：观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有搔痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。
全身及注射部位异常：注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的。
血液及淋巴系统异常：少见：出血事件合并G3/4血小板减少症。

神经系统异常：数据表明多西他赛100mg/m2单一用药后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在3个月之内自行恢复。
心脏异常：不常见：心衰(0.5%)。
胃肠道不适：不常见：食道炎（1%，重度
0.4%）。
皮肤及皮下组织异常：非常少见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在21天之内逆转。
肝脏系统：在接受多西他赛单药(100mg/m2)治疗的患者中，观察到有低于5%的患者出现了血清转氨酶-AST，ALT，胆红素和碱性磷酸酶水平的升高，并超过正常值上限的2.5倍。
多药联合不良反应，略


◇禁忌
多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数＜1500/
mm3的患者。
多西他赛不允许用于妊娠妇女。
多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者
在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养

【药品名称】 

产品名：多西他赛注射液

商品名：泰索帝

英文名：Docetaxel Injection

【适应症】

1.  泰索帝适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药。

2.  泰索帝适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

【成份】

泰索帝主要成份为多西他赛

【性状】

泰索帝为淡黄色至黄色澄明的粘稠液体。

【规格】

2.0ml:80mg;0.5ml:20mg

【用法用量】

泰索帝只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。

临用前将泰索帝所对应的溶剂全部吸入对应的溶液中，轻轻振摇混合均匀，将混合后的药瓶室温放置5分钟，然后检查溶液是否均匀澄明，根据计算病人所用药量，用注射器吸入混合液，注入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液的注射瓶或注射袋中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.9mg/ml。泰索帝的推荐剂量为75mg/m2滴注一小时，每三周一次。

【不良反应】

1.  骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重（低于500个/mm3）。可逆转且不蓄积。

2.  过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红，伴有或不伴有搔痒的的红斑，胸闷，背痛，呼吸困难，药物热或寒战。

3.  皮肤反应常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注泰索帝后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能会发生指（趾）甲病变。以色素沉着或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。

4.  体液潴留包括水肿，也有报道极少病例发生胸腔积液，腹水，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。经过4周期治疗或累积剂量400mg/m2后，下肢发生液体潴留，并可能发展至全身水肿，同时体重增加3公斤或3公斤以上。在停止泰索帝治疗后，液体潴留逐渐消失。为了减少液体潴留，应给病人预防性使用皮质类固醇。

5.  可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。

6.  临床试验中曾有神经毒性的报道。

7.  心血管副反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生。

8.  其它副反应包括：脱发、无力、黏膜炎、关节痛和肌肉痛，低血压和注射部位反应。

9.  肝功能正常者在治疗期间也有出现氨基转移酶升高、胆红素升高者，其与泰索帝的关系尚不明确。

【注意事项】

1.  泰索帝必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。

2.  在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用泰索帝剂量达100mg/m2时，与治疗相关的死亡的发生率会增加。

3.  所有病人在接受泰索帝治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头一天开始服用，每日16mg，服用4~5天。

4.  中性粒细胞减少是最常见的副反应。泰索帝治疗期间应经常对白细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至>1500个/mm3以上时才能接受泰索帝的治疗，泰索帝治疗期间如果发生严重的中性粒细胞减少（<500个/mm3并持续7天或7天以上），在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。

5.  在泰索帝开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。发果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用泰索帝。

6.  泰索帝治疗期间可能发生外周神经毒性。如果反应严重，则建议在下一个疗程中减低剂量。

7.  如已观察到的皮肤反应有肢端（手心或足底）局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。

8.  肝功能有损害的病人：如果血清氨基转移酶（ALT和、或AST）超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症，胃肠道出血，以及发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。

【禁忌】

以下患者禁用：

1.  对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人。

2.  白细胞数目小于1500个/mm3的病人。

3.  肝功能有严重损害的病人。

【儿童用药】

泰索帝应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。

【老年用药】

尚未明确。

【药物相互作用】

体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。

【药物过量】

一旦发生过量，应将病人移至特殊监护病房内并严密监测重要器官功能。多西他赛过量时，尚无解毒药可用。可预料到的过量主要并发症包括中性粒细胞减少，皮肤反应和感觉异常。

【贮藏】

2～8℃，密闭、遮光保存。

【包装】

1支/盒; 50盒/箱

【有效期】

暂定十二个月

◇推荐剂量

每三周75mg/m2滴注一小时。

为减轻体液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受泰索帝（多西他赛）治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在泰索帝（多西他赛）滴注一天前服用，每天16mg(例如：每日2次，每次8mg)，持续3天。

泰索帝（多西他赛）治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm3，出现严重或蓄积性皮肤反应或外周神经症状，泰索帝（多西他赛）的剂量应酌情递减。

◇不良反应

多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积]；减少至最低点的中位时间为7天，发生重度中性粒细胞减少（＜500/mm3持续的中位时间为7天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。

常见不良反应与单药不良反应，如下神经系统异常：轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为虚弱。

皮肤及皮下组织异常：观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有搔痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。

全身及注射部位异常：注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的。

血液及淋巴系统异常：少见：出血事件合并G3/4血小板减少症。

神经系统异常：数据表明多西他赛100mg/m2单一用药后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在3个月之内自行恢复。

心脏异常：不常见：心衰(0.5%)。

胃肠道不适：不常见：食道炎（1%，重度0.4%）。

皮肤及皮下组织异常：非常少见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在21天之内逆转。

肝脏系统：在接受多西他赛单药(100mg/m2)治疗的患者中，观察到有低于5%的患者出现了血清转氨酶-AST，ALT，胆红素和碱性磷酸酶水平的升高，并超过正常值上限的2.5倍。

多药联合不良反应，略

◇禁忌

多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数＜1500/mm3的患者。

多西他赛不允许用于妊娠妇女。

多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者

在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养