药物名称—— 盐酸伊立替康（抗代谢类）
通用名---开普拓
商品名---开普拓  CPT-11  艾力
【药理作用与作用机制】
伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂，它通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合体的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。

【药代/药动学】：
CPT-11的药代动力学特性是非剂量依赖性的，且与年龄、性别、人种无关，与肝肾功能不全有关，使用时应谨慎，其血浆代谢既是二室的又是三室的。最终血浆半衰期：14.2 h，伊立替康和SN-38主要通过粪便排出(62%)。24小时尿排泄率：伊立替康和SN-38分别为19.9%和0.25%。可透过血脑屏障。血液学毒性或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。
   与5-氟尿嘧啶/亚叶酸合用，不改变伊立替康的药代动力学特性。
【适应症】
伊力替康应用于大肠癌、胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床治疗中，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 

【用法，用量】：本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。
用法：静注 90分钟, 一般用药前30分阿托品0.5mg ih，甲强龙40mg iv。
1)单药(对既往接受过5-FU治疗的患者)：350 mg/m2，静脉滴注30-90分钟，每3周用1次。或者 90mg/m2/周，或者 180mg/m2，q2w。
2)联合(对既往未接受过治疗的患者,与5-FU/Fa联合):
      CPT-11 (180mg/m2, q2w)与5FU/FA的De Gramont方案*------FOLFIRI
      CPT-11 ( 80mg/m2, qw，疗程6-7周)与5FU/FA的AIO方案**--IFL
      CPT-11 (125mg/m2, q2w，疗程4-6周)与静推5FU/FA方案(美国方案)
医生的重视：乙酰胆碱样综合症通常在给药0.5小时之内出现；易蒙停给药要及时（病人出现首次稀便或异常肠蠕动2小时之内）；抗呕吐治疗，如5-羟色胺受体拮抗剂，必要时加用地塞米松。

【剂量调整】：对于无症状的严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜0.05×109/L），中性粒细胞减少伴发热或感染（体温超过38oC），中性粒细胞计数＜0.1×109/L，或严重腹泻（需静脉输液治疗）的病人，下周期治疗剂量应从350mg/m2减至300mg/m2，若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg/m2减量至250mg/m2。 
延迟给药：患者中性粒细胞计数未恢复至1500/mm3以上前请勿使用本品。当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时，本品的使用必须推迟到这些症状，尤其是腹泻完全消失为止。
  疗程 ：本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。
【特殊人群】 ：
肝功能不良的患者 ：
     当患者的胆红素超过正常值上限由（ULN）的1.0～1.5时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限的1.5倍时，不可用本品治疗。
   肾功能不良的患者：不宜用于肾功能不良的患者，这方面的研究尚未开展。
   老年人：未在老年人中做特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能减退的机率很大，选择剂量时须谨慎，需要给予更加密切的病情监视。

【禁忌证】 对盐酸伊立替康三水合物或其辅料过敏者；慢性肠炎和/或肠梗阻；胆红素超过正常值上限1.5倍；严重骨髓功能衰竭者；WHO行为状态评分＞2；妊娠及哺乳期妇女。

【不良反应】:
胃肠道病症 ：
    迟发性腹泻 ：腹泻（用药24小时后发生）是本药的剂量限制性毒性反应。
    在单药治疗中：在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻。在可评估的治疗周期内，14%出现严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为给药后5天，平均持续4天，严重者致死。
    在联合治疗中：在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有13.1%发生严重腹泻。在可评估的治疗周期内，3.9%出现严重腹泻。    
    有个别病例出现伪膜性结肠炎，1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。
    恶心与呕吐：在单药治疗中，使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐。在联合治疗中，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为患者的2.1%和2.8%）。
    脱水：与腹泻及/或呕吐相关的脱水症状已有报导。在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者中，肾功能不全、低血压或心脏及循环系统衰竭罕见。
    其他胃肠道病症：可发生与开普拓及/或氯苯哌酰胺治疗有关的便秘。在单药治疗中有少于10%的患者发生。在联合治疗中有3.4%的患者发生。肠梗阻、肠绞痛或胃肠道出血大肠炎肠穿孔罕见 ；其他轻微反应如 ：厌食，腹痛及粘膜炎。
血液学病症 ：中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性。中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的 ；无论在单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天。
急性胆碱能综合征 ：在单药治疗中，9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征，而在联合治疗中仅为1.4%。主要症状为：早发性腹泻及其他症状，例如用药后第一个24小时内发生 ：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多。以上症状于阿托品治疗后消失。
在单药治疗中，少于10%的患者出现严重乏力，而在联合治疗中为6.2%。其与使用本药的确切关系尚未阐明。
在单药治疗中，12%的患者在无感染及严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热，而在联合治疗中为6.2%。
呼吸系统病症：罕见间质性肺炎及局限性肺炎引起的肺部侵润。早期的反应如呼吸困难也有报导。
皮肤及皮下组织病症：常见脱发，为可逆转的。轻度皮肤反应尽管不常见，但也有报导。
免疫系统病症：轻度不常见的变态反应以及罕见的过敏反应也有报导。
肌肉骨骼病症：早期的反应如肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报导。
实验室检查：
单药治疗：在无进展性肝转移的患者中，血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%。
7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。
    联合治疗：在无进展性肝转移的患者中，血清中暂时性的（1度和2度）SGPT、SGOT、碱性磷酸酶或胆红素水平升高的发生率分别为15%、11%、11%和10%。暂时性的3度升高的发生率分别为0%、0%、0%和1%。未观察到4度升高。
    淀粉酶短暂升高及偶发性脂肪酶短暂升高有极罕见报道。
主要与腹泻及呕吐有关的低血钾有罕见报道。
神经系统：在上市后使用中，与本品使用有关的短暂性语言障碍有极罕见报道。 

【使用注意事项】
   a、迟发性腹泻：患者必须被告知，在用药24小时后（在此之前发生的腹泻应为急性胆碱能样综合症）至下一疗程之间的任何时间均有可能发生迟发性腹泻。       
    氯苯哌酰胺不应用于预防给药，甚至前一治疗周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。 出现严重腹泻的患者在下个治疗周期用药应减量。
      单药化疗：从静脉滴注到首次稀便或水样便的中位时间为第5天（每周方案中第11天），在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻（3~4度腹泻）（在可评估的治疗周期内，14%周期出现严重腹泻）；联合化疗：在所有腹泻处理措施的患者约有13.1%发生严重腹泻（在可评估的治疗周期内，约4 %周期出现严重腹泻（3~4度腹泻）。一旦出现稀便、水样便或异常肠蠕动（通常是大便频率较正常情况增多），必须立即开始易蒙停治疗。
    一旦发生，应马上通知医生并立即开始适当的治疗。既往接受过腹部/盆腔放疗的患者，基础白细胞升高、一般状态评分≥ 2的患者，其腹泻的危险性增加。如治疗不当，尤其是对于那些合并中性粒细胞减少症的患者，腹泻可能危及生命。
     一旦出现第一次稀便，患者需开始饮用大量含电解质的饮料，并马上开始适当的抗腹泻治疗。这种抗腹泻治疗应由使用本品的单位来进行。出院的患者应携带一定数量的药物以便腹泻发生时及时治疗。
     目前，推荐的抗腹泻措施为：高剂量的的氯苯哌酰胺（首次服用4 mg，然后每2小时服用2 mg）。这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时，中途不得更改剂量。此药有导致麻痹性肠梗阻的危险，故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时，但也不得连续用药超过48小时。
     除抗腹泻治疗外，当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症(粒细胞计数<500/mm3)时，应用广谱抗菌素预防性治疗。
    除用抗菌素治疗外，出现以下症状时应住院治疗腹泻 ：腹泻同时伴有发热、严重腹泻(需静脉补液)、开始高剂量的氯苯哌酰胺治疗48小时后仍有腹泻发生。   
   B、血液学：
在本品治疗期间，每周应查全血细胞计数。患者应了解中性粒细胞减少的危险性及发热的意义，发热性中性粒细胞减少症（体温超过38℃，中性粒细胞计数﹤0.1×109/L），应立即住院静脉滴注广谱抗生素治疗。
    曾发生严重血液学毒性的患者，建议在以后的治疗中降低剂量。出现严重腹泻的患者，出现感染及血液学毒性的危险性会增加，因此应检查全血细胞计数。
    只有当中性粒细胞计数﹥0.15×109/L，方可恢复使用本品治疗。当患者出现严重无症状的中性粒细胞减少症（﹤0.05×109/L），发热（体温超过38℃）或感染伴中性粒细胞减少（中性粒细胞计数﹤0.1×109/L），应减量，对出现严重腹泻的患者，因其感染的危险性及血液学毒性会增加，应做全血细胞计数。
    中性粒细胞减少是CPT-11剂量限制性毒性，但它是可逆的和非剂量蓄积性的。在单药治疗中：78.7%的患者出现过中性粒细胞减少症，18%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3，其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。6.2%的患者（1.7%的治疗周期），出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者（2.5%的治疗周期）出现感染；5.3%的患者（1.1%的治疗周期）出现严重中性粒细胞减少症合并感染，有导致死亡的报道。贫血的发生率为58.7%（其中8%Hb<8g/dl, 0.9% Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（1.8%的治疗周期）出现血小板减少症（<100,000/mm3），其中0.9%（0.2%的治疗周期）的患者血小板计数<50,000/mm3，几乎所有患者均在第22天恢复。在联合治疗中：82.5%的患者出现中性粒细胞减少症，严重者（中性粒细胞计数<500/mm3）占9.8%。贫血的发生率为97.2%（2.1%Hb<8g/dl）32.6%的患者（21.8%的治疗周期）出现血小板减少症（<100,000/mm3），未观察到严重血小板减少症出现（<50,000/mm3）。
   C、恶心与呕吐： 每次用药治疗前推荐预防性使用止吐药。本药引起恶心，呕吐的报道很常见，呕吐合并迟发性腹泻的患者应尽快住院治疗。肠梗阻患者禁用本品，直至肠梗阻缓解后方可使用。
   D、急性胆碱能综合征：单药化疗的9%和联合化疗的1.4%的患者在静注开始后24小时内，表现为（早发性腹泻及其他不同症状如出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎），应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射）。对气喘的患者应小心谨慎。对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。
   E、肝损害：治疗前及每周期化疗周期前应检查肝功能。肝功能不良患者（胆红素在正常值上限的1.0～1.5，氨基转移酶超过正常值上限的5倍时）出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症的危险性很大，应严密监测。本品禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。
   F、其他：因本品含山梨醇，不适用于遗传性果糖不耐受的患者。
   G、在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者或败血症患者中，少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭。
   H、治疗期间及治疗结束后至少3个月应采取避孕措施。
   I、对驾驶和操作机器能力的影响：在使用本品24小时内，有可能出现头晕及视力障碍，因此建议当这些症状出现时请勿驾车或操作机器。
   J考虑到不良反应的性质及发生率，对以下患者应在充分权衡治疗带来的好处及可能发生的危险后再选用本药：①患者具危险因素，特别是WHO行为状态评分=2。②在一些罕见的情况下，患者被认为不愿遵守有关不良反应处理措施的忠告时，（当迟发性腹泻一旦发生，需立即和持续给予大量液体及抗腹泻治疗）。

【来源】：
1）《临床实用新药》李焕德等主编．北京 ：人民卫生出版社（第一版）2002 P105
2）厂家提供的开普拓相关培训资料《开普拓毒副作用及其处理》；
3）中国药品手册年刊，第八版，主编：梁慧芬，出版时间：2004年11月。
【个人经验】 :对症处理，必要是停药。同时根据病人经济条件

伊立替康：迟发性腹泻

1、抗瘤机制

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN－38可与拓扑异构酶I－DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。。

2、不良反应

⑴ 胃肠道：

迟发性腹泻：（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应，严重腹泻发生率20%。

恶心与呕吐：

其他轻微反应如：厌食、腹痛及黏膜炎。

⑵ 血液学：

中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，

贫血的发生率为58.7% (其中8%Hb<8g/dl,0.9%Hb<6.5g/dl）。

7.4%的患者（按周期为1.8%）出现血小板减少症（<1 00000/mm3），（其中0.9%血小板<5 00000/mm3，按周期为0．2%）。几乎所有患者均在第22天恢复。

⑶ 急性胆碱能综合征：

9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要症状为：早发及性腹泻其他症状，如用药后第一个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多，以上症状于阿托品治疗后消失。

4．其他作用：

呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常

严重乏力，

常见脱发，为可逆的。

轻度皮肤反应，变态反应及注射部位的反应尽管不常见，但也有报道。

5．实验室检查：

血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.l%和 1.8%（指在无进展性肝转移的患者）。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌肝水平升高。

3、注意事项

⑴ 本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。

⑵ 关于迟发性腹泻：

患者必须了解，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是第5天，一旦发生应马上通知医生并立即开始适当的治疗。既往接受过腹部/盆腔放疗的患者基础白细胞升高及行为状态评分>2的患者，其腹泻的危险性增加在治疗不当，腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。

一旦出现第一次稀便，患者需开始饮用大量合电解质的饮料并马上开始抗腹泻治疗。出院的患者应携带一定数量的药物以便腹泻发生时及时治疗。

目前，推荐的抗腹泻治疗措施为：高剂量的氯苯哌酰胺（2mg/2小时）这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时，中途不得更改剂量，本药有导致麻痹性肠梗阻的危险。故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时，但也不得连续使用超过48小时。除抗腹泻治疗外，当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症（粒细胞计数<500/mm3时，应用广谱抗菌素预防性治疗。

除抗腹泻治疗外，当出现以下症状时应住院治疗腹泻：

－腹泻同时伴有发热；

－严重腹泻（需静脉补液）

－开始高剂量的氯苯哌酰胺治疗48小时后仍有腹泻发生。

氯苯哌酰胺不应用于预防性治疗，甚至前一周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量。

⑶ 血液学：

治疗期间，发热性中性粒细胞减少症（体患温超过38℃，中性粒细胞计数<1000/mm3，应立即住院静脉滴注广谱抗菌素治疗。

只有当中性粒细胞计数>1500/mm3，方可恢复使用本品治疗。

⑷ 治疗前及每周期化疗前均检查肝功能。肝功能不良患者（胆红素在正常值上限的1.0～1.5，转氨酶超过正常值上限的5倍时）出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症的危险性很大，应严密监测。本品禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。

⑸ 若出现急性胆碱能综合征（早发性腹泻及其他不同症状如出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎），应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射）。对气喘的患者应小心谨慎。对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。

⑹ 老年人由于各项生理功能的减退机率很大，尤其是肝功能减退，因此对老年患者选择本品剂量时应谨慎。

⑺ 治疗期间及治疗结束后3个月应采取避孕措施。

⑻ 对驾驶和操作机器能力的影响：患者应注意，在使用本品24小时内。有可能出现头晕及视力障碍，因此建议当这些症状出现时请勿驾车或操作机器。

4、用法用量

推荐剂量180mg/m2，每2周给药一次。