拓扑异构酶Ⅰ抑制剂是抗癌药物研究热点之一,20世纪90年代美国FDA先后批准伊立替康和托泊替康上市,随后此两药在世界各国陆续应用于临床,并逐渐成为治疗晚期结直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等肿瘤的主要药物[1]。目前拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要有喜树碱及其衍生物,进入临床应用的主要有羟基喜树碱、伊立替康和托泊替康三种,其共同的抗癌作用机理在于阻止了拓扑异构酶Ⅰ的修复、使DNA断裂,影响转录和复制[7],这种独特的作用机制使其与其他常用抗癌药物无交叉耐药性。一般地,喜树碱是从植物喜树中提取的微量天然生物碱,由于水溶性差、毒性反应大而使临床应用受到限制;我国研制生产的羟基喜树碱是将喜树碱基本环A环中9位的-H由-OH 取代合成,体外和动物实验中显示-OH比-H 有更强的抗肿瘤作用和较宽的抗瘤谱,而毒性较低[3];伊立替康是喜树碱的第一代半合成衍生物,水溶性较好,能特异性地抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ,伊立替康、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸组成了目前转移性结直肠癌的标准治疗方案,伊立替康联合顺铂有望成为小细胞肺癌的一线治疗方案,日本人2002年发表在新英格兰杂志上的一篇报导显示和小细胞肺癌传统的EP方案对比,中位生存期提高了三个月,该药延迟性腹泻的发生率较高[4];托泊替康是第二代水溶性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,与DNA、拓扑异构酶Ⅰ构成三联复合体,从而影响整个DNA的复制过程,该药能通过血脑屏障,目前主要适应症是一线和二线化疗的转移性卵巢癌病人以及一线化疗失败的小细胞肺癌病人[8],主要的剂量限制性毒性反应包括中性粒细胞减少、血小板下降和贫血。本文通过对比新旧三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的化疗毒性反应,以对该类药物的进一步临床应用和选择提供依据。
本文的结果提示拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗相关毒性有以下规律:主要的血液学毒性反应是剂量限制性骨髓抑制引起的中性粒细胞减少、血小板下降;非血液学毒性包括腹泻、恶心、呕吐、脱发等,发生率低,而且一般都在2度以下,总体来说是可预测和控制的。三组中没有病人在化疗期间死亡,严重的毒性反应主要包括伴有发热的Ⅳ度白细胞下降(HP组、TP组各两例),伴有皮下出血的Ⅳ度血小板下降(TP组一例)以及需要补液治疗的延迟性腹泻(IP组一例)。通过各组Ⅲ/Ⅳ度毒性反应发生率R×C列联表的χ2检验(表三)没有发现组间显著性差异。但从表二可以看出IP组和其他两组相比有血小板下降发生率较低而延迟性腹泻的发生率较高的趋势,据此可以根据患者在化疗前的具体情况采取个体化的预防措施和方案选择。虽然有作者认为[3]羟基喜树碱主要不良反应为骨髓抑制和消化道反应,随剂量增加,不良反应发生率、严重程度增加,停药或对症治疗能缓解,骨髓毒性及腹泻不及伊立替康和托泊替康严重[1],但通过本试验的研究数据并没有显示出三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂之间的差异,考虑和样本量、药物剂量强度、密度的确定以及统计结果中有1/5以上的格子理论频数小于5产生的偏倚等因素有一定的关系,需要继续更深入地开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究以确定最大大耐受剂量及最佳推荐剂量。
本文存在的一些缺陷以及在进一步研究中需要改善之处:1.样本量太少以至于没有足够的权重发现组间可能存在的微小差异;2.缺乏生活质量方面的评价指标;3.没有设立反应率、生存期等近期和远期疗效判断指标。4.资料的收集是回顾性的,没有进行随机分组,各组间在非处理因素之间可能存在一定程度的不均衡。随着对拓扑异构酶抑制剂的不断深入了解,将对癌症病人的治疗发挥更大的作用。
参考文献
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