卡培他滨
【药物名称】
中文通用名称：卡培他滨
英文通用名称：Capecitabine
其它名称：卡倍他滨，希罗达，Xeloda。
【临床应用】
1.适用于对紫杉类和蒽环类药化疗方案治疗无效(或不能使用)的晚期原发性乳腺癌，或与多西紫杉醇联合用于蒽环类药物治疗无效的转移性乳腺癌。
2.适用于治疗结肠直肠癌。
【药理】
1.药效学 本药是一种对肿瘤细胞有选择性的口服细胞毒性药物。药物自身无细胞毒性，但可在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化酶(肿瘤相关性血管因子)作用下转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶(5-FU)而发挥作用，从而最大程度地降低了5-FU对正常人体细胞的损害。
2.药动学 本药口服后以原形经肠黏膜完全而迅速地吸收，食物可影响其吸收率，但对5'-脱氧-5-氟尿苷(5'-DFUR)、5-FU的曲线下面积(AUC)影响甚小。本药主要在肝脏和肿瘤组织内代谢，首先在羧酸脂酶作用下转化为5'-脱氧-5-氟胞苷(5'-DFCR)，然后在胞苷脱氨酶作用下转化为5'-DFUR，再在肿瘤细胞内的胸苷磷酸化酶作用下转化为5-FU。本药、5'-DFCR、5'-DFUR的蛋白结合率(主要是白蛋白)分别为54%、10%、62%。使用推荐剂量时，本药、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU的平均AUC分别为7.40(mg•h)/ml、5.21(mg•h)/ml、21.7(mg•h)/ml和1.63(mg•h)/ml。给药后2小时，本药、5'-DFCR和5'-DFUR的血药浓度都达到峰值。给药3小时后，5-FU的分解产物α-氟-β-丙氨酸(为本药主要代谢产物，占52%)达血药浓度峰值。本药代谢产物主要由肾脏排泄，71%在尿中恢复原形。
【注意事项】
1.禁忌症 (1)对本药及其代谢产物有过敏史或曾经出现过严重不良反应者。(2)肌酐清除率小于30ml/min的严重肾功能不全者。(3)孕妇。(4)哺乳期妇女。
2.慎用 (1)现有或既往有冠心病者(国外资料)。(2)中度肾功能不全者(国外资料)。(3)肝功能不全者(国外资料)。
3.药物对儿童的影响 18岁以下患者用药的安全性和有效性尚不明确。
4.药物对老人的影响 本药代谢产物(5-FU)的胃肠道不良反应在65岁以上的老年患者中较明显，老年人用药时应密切监测。
5.药物对妊娠的影响 动物实验表明本药可导致胎仔死亡或畸形。基于一些研究数据，本药可能危害人类胎儿，妇女使用本药时必须采取避孕措施，孕妇不能使用本药。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。
6.药物对哺乳的影响 本药是否能分泌入乳汁尚不明确，但由于本药可使哺乳婴儿发生严重不良反应，故建议服药期间停止哺乳。
7.用药前后及用药时应当检查或监测 血常规、肝功能、凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)。
【不良反应】
1.临床研究中，5%以上的患者出现以下与治疗相关、可能相关或无关的不良反应事件：
(1)中枢神经系统 疲乏、感觉异常、头痛、头昏、失眠。
(2)代谢/内分泌系统 脱水、水肿。
(3)肌肉骨骼系统 四肢疼痛、肌痛。
(4)肝脏 高胆红素血症。
(5)胃肠道 腹泻、恶心、呕吐、口炎、腹痛、便秘、消化不良、畏食。
(6)血液 中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、淋巴细胞减少。
(7)皮肤 手足综合征、皮炎、指甲疾病。
(8)眼 眼部刺激。
(9)其它 发热。
2.临床研究中，小于5%的患者出现以下与治疗相关的不良反应事件：
(1)心血管系统 心动过速、心动过缓、房性纤颤、室性期外收缩、期外收缩、心肌炎、心包积液、低血压、高血压、脑血管意外。
(2)中枢神经系统 易激惹、镇静、共济失调、震颤、眩晕、言语困难、脑病、异常共济失调、构音障碍、意识丧失、平衡受损、抑郁、精神错乱。
(3)代谢/内分泌系统 体重增加、高脂血症、低钾血症、低镁血症、淋巴水肿。
(4)呼吸系统 咳嗽、鼻出血、哮喘、咯血、呼吸窘迫、呼吸困难、支气管炎、肺炎、支气管肺炎、肺栓塞。
(5)肌肉骨骼系统 骨痛、关节炎、肌无力。
(6)肾脏 肾衰竭。
(7)肝脏 肝纤维化、肝炎、胆汁淤积性肝炎、肝功能试验异常、肝衰竭。
(8)胃肠道 腹胀、吞咽困难、肛部痛、腹水、胃溃疡、肠梗阻、肠毒性扩张、胃肠炎、口渴、喉炎。
(9)血液 出血、败血症、白细胞减少、凝血障碍、特发性血小板减少性紫癜、全血细胞减少。
(10)皮肤 出汗增多、光敏反应、皮肤溃疡、瘙痒、辐射撤销综合征、热潮红。
(11)眼 结膜炎、角膜结膜炎。
(12)其它 胸痛、胸部肿块、流感样疾病、嘶哑、步行困难、虚脱、纤维化、恶病质、真菌感染、药物过敏。
[国外不良反应参考]
除以上国内不良反应外，国外尚发现有周围感觉神经病变及心血管系统不良反应(心律失常、心肌梗死、心肌缺血、心力衰竭、心脏停搏、猝死等)。
【药物相互作用】
•药物-药物相互作用
1.亚叶酸钙可使5-FU的血药浓度升高，增强其毒性(如粒细胞减少、贫血、血小板减少、口腔炎、呕吐)。故本药与亚叶酸钙合用时，应注意监测，尤其是对老年患者。
2.与口服抗凝药(如香豆素类抗凝药)合用，凝血参数可能发生变化，出血的危险增加。
3.本药可增高苯妥英血浆浓度，导致苯妥英毒性，必要时应减少苯妥英剂量。
4.使用本药时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)，将增加活疫苗感染的风险。接受免疫抑制化疗的病人不能接种活疫苗。
•药物-食物相互作用
食物对本药的药动学有影响，故建议餐后服用本药。
【给药说明】
1.治疗过程中，出现腹泻时剂量调整方案：2级腹泻(一日腹泻4-6次，或夜间腹泻)或2级以上腹泻时，立即停用本药。并建议按常规治疗腹泻，直到腹泻停止或降为1级时，可重新使用本药；如再出现2级或2级以上腹泻，以后使用本药时应减量。
2.手-足综合征多数可自行消失，必要时需要暂停用药或减量，无需长期停药。
3.国外资料显示，出现血胆红素升高，超过最高上限(upper limit of normal,ULN)时，如为2级(1.5倍ULN)、3级(1.5-3倍ULN)或4级(大于3倍ULN)，应立即停用本药，直到症状消失或减轻至1级为止。
4.本药一旦减量，以后不能再增加剂量。
5.有研究发现，药物过量时表现为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、胃肠出血和骨髓抑制等。必要时进行透析处理。
【用法与用量】
成人
•常规剂量
•口服给药 一日2.5g/m2，分早晚2次给药，于饭后半小时吞服，连用2周，间歇1周，3周为一疗程。如病情继续恶化或产生不能耐受的不良反应时应停止治疗。
•肾功能不全时剂量
肌酐清除率为51-80ml/min时，无需调整本药剂量；肌酐清除率为30-50ml/min时，使用常规剂量的75%。
【制剂与规格】
卡培他滨片 (1)0.15g。(2)0.5g。
贮法：密闭保存。
卡培他滨 类别 抗代谢药
通用名：capecitabine
商品名：Xeloda ,希罗达
化学名： N4-戊氧碳酰-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶.
【作用机制】：
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，口服后经肠粘膜迅速吸收在肝脏被羧基酯酶转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。
【药代、药动】：
卡培他滨口服后吸收良好，餐时服用会影响吸收。吸收后在肝脏和肿瘤内迅速完全转化为5'-DFCR和5'DFUR。以后呈指数下降，t 1/2为0.7~1.14小时。用药后2小时卡培他滨、5'DFCR、5'DFUR和5-Fu的血液浓度达到峰值，然后以半衰期0.7~1.14小时的指数逐渐降低。用药3小时，5-Fu的分解产物a-氟-b-丙氨酸达到峰值，半衰期为3~4小时。卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%为原型药物经尿排泄，a-氟-b-丙氨酸为主要代谢产物（占51.5%~61%）。本品和血降蛋白结合率低，人体血清的体外试验表明，卡培他滨、5'DFCR和5'DFUR与蛋白的结合率分别为54%、10%和62%。
吸收：口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5 -脱氧-5-氟胞苷及5 -脱氧-5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收率，但对5 -脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。
分布：对人类血清的体外研究表明，卡培他滨，5 -脱氧-5-氟胞苷，5 -脱氧-5氟尿苷与蛋白(主要是白蛋白)结合的比率分别为54%、10%和62%。
代谢：卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5 -脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5 -脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。使用所推荐的剂量时，卡培他滨，5 -脱氧-5-氟胞苷，5 -脱氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲线下面积分别为7.40 mg•hr/mL、5.21 mg•hr/mL、21.7 mg•hr/mL和1.63 mg•hr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射（剂量为600 mg/m2）后低10倍。尚未发现有别于5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性，用药2小时后，卡培他滨，5 -脱氧-5-氟胞苷，5 -脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7-1.14小时的指数逐渐降低。用药3小时后，5-氟尿嘧啶的分解产物a-氟——b-丙氨酸达到峰值，其半衰期为3～4小时。
清除：卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%在尿中恢复原形，a-氟-b-丙氨酸为其主要代谢产物（52%）。
【适应症】：
主要适应证为晚期乳腺癌、大肠癌，可作为蒽环类和紫杉类治疗失败后的解救治疗。
【用法用量】
推荐剂量：每日2500mg/m2，分二次在早晚饭后半小时用水吞服。连续二周停一周。第四周重复，如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。
治疗中剂量调整：本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量（根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准）。
1 级：维持剂量。
2 级：
第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。
第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。
第三次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。
第四次出现：永久停止治疗。
3 级：
第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。
第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。
第三次出现：永久停止使用。
4 级：永久停止治疗。
如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至0-1级水平时以推荐剂量的50%进行使用。
特殊人群的剂量调整：
肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的本品药代动力学研究表明，无须对这类病人作剂量调整。
肾功能不全：尚未对肾功能不全者（指血清肌苷）进行本品药代动力学研究。
儿童：尚未在儿童中进行本品的疗效与安全性研究。
老年人：无须作剂量调整。但老年人（65岁以上）比年轻人更易对卡培他滨产生毒性，故应对其进行密切监测。
【相互作用】
联合用药：本品与大量药物，如抗组胺药、非甾体抗炎药、吗啡、扑热息痛、阿斯匹林、止吐药、H2受体拮抗剂等合用，未见具有临床意义的副作用。
蛋白结合：卡培他滨与血清蛋白结合率较低（64%），通过置换能与蛋白紧密结合的药物发生相互作用的可能性尚无法预测。
与细胞色素P450酶间的相互作用：在体外实验中，未发现卡培他滨对人类肝微粒体P450酶产生影响。
【禁 忌 症】：有希罗达严重副反应或对氟脲嘧啶（卡培他滨的代谢产物）有过敏史者禁用。
【不良反应】：希罗达的副反应较少，本品的副反应可能与以下情况有关：
（1）消化道反应 最常见到腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、口腔炎等。达到3~4度的不良反应有腹泻（14%）、口腔炎（7%）、恶心（4%）和呕吐（4%）。
（2）手足综合征 几乎一半使用本品的病人会发生手足综合症，达到3~4度的约10%左右。表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、疼痛或疼痛脱失；皮肤肿胀或红斑、脱屑、水泡或疼痛，严重者可以脱皮、脱趾甲。脱发较常见，但一般不重。
（3）心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统副作用。
（4）骨髓抑制 主要是粒细胞减少，一般为1~2度；也可引起贫血和血小板减少但均不多见。
（5）神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。
（6）全身不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。
（7）血液系统：少见中性粒细胞减少，极少见贫血，但都不严重。
（8）其他：常见厌食及脱水，但重者极少见。
【禁忌证】 对本品或其任何成分过敏者，对氟尿嘧啶有严重、未预期反应患者或已知对氟尿嘧啶过敏者，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷者，与索立夫定或其同型物（如溴夫定）同用，严重肾功能损害者，妊娠及哺乳期妇女。
【药物过量】：
希罗达的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但动物实验(对猴类以25,679mg/m2/天的积极治疗)以及对人以最大耐受剂量(3,514mg/m2/天)治疗中，药物过量的表现为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。处理方法应包括使用利尿剂脱水治疗，必要时透析治疗选用。
【注意事项】：（1）注意手足综合征，如果出现2或3度手足综合征应中断用药，发生3度手足综合征后再使用本品剂量应降低。（2）肾功能不全患者需调整剂量。（3）与华法林同用应监测抗凝反应。（4）与苯妥英钠同用应监测苯妥英钠水平。
需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受希罗达治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4-6次或者夜间腹泻者为2级腹泻，每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻，则应停用希罗达，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用希罗达应减少用量。几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合征，但多为1-2级，3级综合征者不多见。多数副反应可以消失，尽管需要暂时停止用药或减少用量，但无须长期停止治疗，可给与维生素B6预防并治疗，口服100~300mg/天。。
【来源】： 孙燕 周际昌主编《临床肿瘤内科手册》第五版。2007年2月。
