美国亚特兰大 Emory 大学医院 Khosoroshahi 博士等近期报道了一例以肺部肿块、胸腔积液和髋关节疼痛为表现的 IgG4 相关性肺部疾病。文章发表在近期出版的 NEJM 上。

现病史

女性患者，36 岁，8 个月前无明显诱因下出现右肩疼痛伴左下腹不适，吸气时加重。同时患者出现发热（体温最高达 38.1℃）伴干咳、呼吸困难、眶周红斑、鼻部疼痛和流涕等症状。

1 个月后，患者至当地医院就诊，体格检查发现新发心脏杂音。胸片示：右肺中叶肿块伴右侧胸腔积液；胸部 CT 示：右肺中叶均质不透明肿块（5.8 × 4.9 厘米），从胸膜延伸至肺门，右肺中叶小叶间隔增厚，右肺门和纵隔淋巴结肿大，右侧包裹性胸腔积液。

行右侧胸腔穿刺术，引流出 120 ml 胸腔积液。胸水常规及生化检查结果见表 1。胸水培养示：里昂葡糖球菌。给予 5 天阿奇霉素和头孢泊肟治疗。抗生素治疗结束后行支气管镜检查，提示右肺中叶支气管可见红斑，未见支气管内病变及分泌物。

支气管肺泡灌洗（BAL，来自右中肺）液检查未发现明显异常。术后给予万古霉素、头孢吡肟和甲硝唑治疗（1 天）。

为明确诊断，患者转入亚特兰大 Emory 大学医院接受住院治疗（第一次住院治疗）。入院时体温 37.5℃，心率 101 次 / 分，其他无殊。查体发现：心脏轻度杂音，右肺呼吸音减弱。其他无殊。

胸部 CT（平扫）示：右肺中叶均质不透明肿块（5.8 × 4.9 厘米），从胸膜延伸至肺门，右肺中叶小叶间隔增厚，右上肺可见结节（直径 3 毫米），双下肺肺不张，右下肺局限性胸腔积液（比 6 天前外院 CT 检查时多）（图 1）。实验室检查示：血钙、镁、磷和肾功能水平正常。其他实验室检查结果见表 2。

图 1 第一次住院治疗时的胸部 CT（肺窗图 A，纵隔窗图 B）；右中叶可见一均质肿块，导致支气管阻塞发生（箭头所指）；右下叶胸腔积液和肺不张

入院第二天，行右侧胸腔闭式引流术，引流出 1600 ml 黄色胸腔积液（胸水常规及生化检查结果见表 1）。胸水细胞学检查可见间皮细胞、组织细胞和嗜中性粒细胞，未见肿瘤细胞。入院第四天，拔除胸腔闭式引流管。第五天，患者出院，给予为期 3 周头孢曲松治疗。

患者出院后，胸部影像学随访示：右肺裂结节增大，左侧胸腔积液，右侧胸腔积液较前减少，其他未见异常。对右中叶肿块行经皮细针穿刺活检，病理学检查示：混合性炎症，可见淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润。对活检标本行微生物学染色，细菌、微生物和真菌培养，均为阴性。

患者出院后 1 个月，症状无明显好转，仍主诉有干咳，呼吸困难，全身乏力，疲劳，肩部、颈部和下背部疼痛。服用的药物包括：麻醉镇痛剂、雷尼替丁、碳酸钙和对乙酰氨基酚。故再次入院以期明确诊断（第二次住院治疗）。

入院体检示：生命体征正常，氧饱和度 95%（呼吸环境空气时）。双侧呼吸音减弱，左侧下降更明显。

肺功能试验示：第 1 秒用力呼气容积为 1.18L（37% 预测值）、用力肺活量为 1.40L（36% 预测值）、最大呼气流量为 4.25L / 分（65% 预测值）、一氧化碳弥散量为 3.47 ml/mmHg·min（62% 预测值）。

凝血功能：血钙、磷、镁、葡萄糖、总胆红素、直接胆红素、谷草氨酸、谷丙氨酸均正常。尿常规正常。其他实验室检查结果见表 2。

胸片示：右肺中叶肿块；左肺基底部斑片状影，符合肺不张表现；右侧少量胸腔积液，左侧中度胸腔积液。给予行左侧胸腔闭式引流术，引流出 75 ml 胸水。胸水细胞学检查可见间皮细胞、组织细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。其他检查结果见表 1。

给予患者胸腔镜下行右肺中叶下叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。术后病理示：类脂性肺炎（即脂肪沉积在肺泡中）和纤维素性胸膜炎改变。患者无手术并发症，5 天后出院。

出院后，患者仍有持续性劳力性呼吸困难和下胸部肌肉骨骼疼痛。随访胸片示：术后改变，胸腔积液。第一次出院 6 个月后，患者体查发现双肺湿啰音，给予抗生素治疗，患者体征（两肺湿罗音）显著改善。

3 周后，使用改良布鲁斯方案评估患者心肺功能显示：静息时脉搏 96 次 / 分，氧饱和度（呼吸大气）99%；运动 12 分钟后，脉搏 151 次 / 分，氧饱和度 88%。

第一次出院 7 个月后，患者门诊随访时主诉有夜间盗汗、持续性咳嗽、疲劳乏力及鼻窦充血等症状。实验室检查结果见表 2。随访胸部 CT 示：双侧胸膜下新发磨玻璃影和网状影。左肺下叶胸膜下结节状改变，右肺中部支气管残端周围实变（图 2）。

图  2 第一次住院治疗后 7 个月的胸部 CT。胸部冠状面（图 A）和水平面（图 B 和 C）CT 示：胸膜下磨玻璃影和网状影（图 A 和图 B，短箭头）；右中肺支气管残端和左下叶有实变影（图 A 和图 C，长箭头）

行支气管镜检查，对 BAL 液行细胞学和微生物学检查，未发现明显异常。BAL 液流式细胞仪检查示：34% 粒细胞，和炎症表现相一致。患者在使用了阿莫西林克拉维酸、糖皮质激素和麻醉镇痛药物的情况下，仍主诉胸痛，静息时为 5 分，深呼吸和咳嗽时为 8 分（打分范围为 0 - 10 分）。

一周后，患者主诉在没有外伤的前提下出现右髋关节疼痛，右髋关节主动屈曲时疼痛明显。实验室检查结果见表 2。髋部 MRI（平扫）示：右髋上盂唇撕裂，右侧髂腰肌周围炎症性改变（2 × 1.7 厘米），左侧附件囊肿（4.0 × 2.5 厘米）。无骨折或骨坏死表现。

骨盆 MRI（T2 加权）示：右侧髂血管、邻近右腰大肌和髂肌存在异常信号，无积液。左侧出血性卵巢囊肿；右侧 L4 - L5 椎间盘突出症，影响右侧 L4 神经根。

既往史

患者 17 岁时，因大脑导水管梗阻，出现脑积水症状，后行右额脑室腹腔分流术治疗。患者有右颞叶海绵状血管畸形，导致癫痫发生，后对该处海绵状血管畸形行切除术，再无癫痫发作。患者 MRI 上提示在小脑处有另一个海绵状畸形，但无相应症状，情况稳定。

患者出生在欧洲，8 年前来到美国。过去 1 年中，她去过瑞士、加利福尼亚和密歇根。10 年前去过古巴。患者已婚。近 2 年的工作需与酵母和小鼠接触。患者不吸烟、不喝酒、也不使用违禁药物。有类风湿性关节炎、冠状动脉疾病、高血压和哮喘家族史。

鉴别诊断

这名 36 岁女性以进行性胸膜和肺部病变为主要表现，多次活检均无感染或癌症表现。术后病理提示类脂性肺炎改变。类脂性肺炎可分为外源性（如误吸）和内源性（如支气管梗阻）。

在抗生素和外科手术治疗的基础上，患者呼吸系统症状仍不断进展。到 8 个月的时候，出现了髋关节疼痛，影像学检查提示存在腹膜后炎症改变。为了明确诊断，需讨论可能同时导致胸膜肺部病变和腹膜后炎症的疾病。

感染

肺结核和放线菌病是最可能的导致肺炎和腹膜后炎症的感染性疾病。结核分枝杆菌是导致腹膜后病变的罕见病因，可表现为结节性假瘤、腹膜后淋巴结肿大和脓肿。

有病例报道指出，结核分枝杆菌脊柱、腹膜感染或远处血行播散可致腹膜后纤维化、输尿管梗阻和慢性主动脉周围炎的出现。这名患者无结核分枝杆菌感染的全身症状（如发热），所以该疾病的可能性不大。

放线菌病是一种细菌感染，可以导致肺部和腹膜后慢性感染的发生，导致脓肿、纤维化和引流窦道的形成。盆腔放线菌病易累及回盲部、卵巢和输卵管；与这名患者的临床表现相一致。但 BAL 液、胸腔积液和组织标本的多次微生物学培养均为阴性，除外了放线菌病的诊断。

肿瘤

患者的临床和影像学表现高度提示肿瘤可能（如：间皮瘤或癌），故给予行右肺联合切除术。幸运的是，未发现肿瘤。淋巴结肿大和腹膜后炎症提示可能为淋巴组织增生性疾病，包括：弥漫性 B 细胞淋巴瘤或肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。但是患者的组织学和流式细胞仪检查结果并不支持这些实体瘤诊断。

肺淋巴瘤样肉芽肿，是一种罕见的 B 细胞淋巴瘤，与 EB 病毒（EBV）有关，好发于肺部。有类似于这名患者的临床和影像学改变。淋巴瘤样肉芽肿患者常有全身症状，往往同时累及皮肤和中枢神经系统。淋巴瘤样肉芽肿可进展为显性淋巴瘤。患者进行性腹膜后病变可用这一点来解释。

活检标本和组织学检查中发现坏死性血管炎、有异形淋巴样细胞浸润及非典型增生的 EBV 阳性 B 细胞是淋巴瘤样肉芽肿的典型特征，可用于诊断。若诊断时没有考虑淋巴瘤样肉芽肿可能性，且未行 EBV 检测，很可能导致淋巴瘤样肉芽肿漏诊的发生。

但是这名患者的组织学检查没有上述特点；存在广泛胸膜病变，没有皮肤及中枢神经系统受累，这些均不支持肺淋巴瘤样肉芽肿的诊断。

炎性肌纤维母细胞瘤

炎性肌纤维母细胞瘤是一种间叶源性罕见肿瘤，好发与儿童肺部，也可见于成人。肺外病变主要见于软组织，包括心脏、胃肠道和泌尿系统软组织。极少数情况下，也会出现肠系膜和后腹膜肿块。大多数炎性肌纤维母细胞瘤存在细胞克隆异常，这会导致对恶性淋巴瘤激酶（ALK）的过度表达。

通过 ALK 表达情况，可将炎性肌纤维母细胞瘤与其他纤维炎性病变（如：IgG4 相关性疾病）进行鉴别诊断（炎性肌纤维母细胞瘤 IgG4 阳性浆细胞水平低且无阻塞性静脉炎表现）。炎性肌纤维母细胞瘤患者可有腹膜后病变表现。但是这名患者的血管周围炎症改变并不符合这一疾病的特征。

Erdheim-Chester 病

Erdheim-Chester 病是一种罕见的非朗格汉斯组织细胞增多症，典型表现为长骨多发性硬化病变，96% 的患者可表现为骨痛。肾脏和腹膜后是仅此于骨头的好发部位。腹膜后累及范围广，包括：肾周间隙、肾盂和主动脉。40-50% 患者可出现肺实质和胸膜累及。

Erdheim-Chester 病的临床表现与肺朗格汉斯组织细胞增生症类似，包括：胸膜增厚、小结节和磨玻璃影。但是 Erdheim-Chester 病很少会出现肺部肿块。可通过长骨硬化、组织学上弥漫性黄色肉芽肿性病变、泡沫细胞巨噬细胞浸润、致密纤维组织增生，来诊断 Erdheim-Chester 病。这名患者不符合这一疾病的诊断。

免疫性疾病

很多自身免疫性疾病可累及肺部和胸膜，包括：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和炎症性肌炎。但是，自身免疫性疾病往往存在全身症状，如：炎性关节炎、皮疹、肌无力和肾脏炎症。这名患者无相应全身症状且相关自身免疫性疾病血清学检查均为阴性。因此不考虑这类疾病。

肉芽肿性血管炎

鉴于这名患者的全身炎症症状、肺间质受累、可能的鼻窦病变，需考虑肉芽肿性血管炎可能。肉芽肿性血管炎的常见肺部病变包括：气管支气管病变、实质结节和肺泡出血。肺部结节直径可从 1 毫米到 12 厘米不等，伴中央性坏死及空洞性病变形成。

空洞破裂导致的胸膜炎和胸腔积液是肉芽肿性血管炎的常见临床表现。但是肉芽肿性血管炎很少表现为弥漫性胸膜结节和纤维素性胸膜炎。

80% 到 93% 的肉芽肿性血管炎患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性。这名患者的鼻窦病变、呼吸系统病变、白细胞增多和血小板增多符合肉芽肿性血管炎的诊断。但是这名患者 ANCA 阴性，组织学检查未发现肉芽肿性炎症、小血管炎和血管壁纤维蛋白样坏死。肺活检本未发现存在局部坏死改变（肉芽肿性血管炎的常见表现）。因此不考虑这个诊断。

结节病

肺结节病患者可表现为肺部肿块样改变。但是很少发生胸膜累及，只有 1% - 4% 的患者出现胸膜病变，包括少量胸腔积液、胸膜增厚或胸膜钙化（较罕见）。

有病例报告报导了结节病相关腹膜后纤维化合并输尿管梗阻，但是文章并未具体介绍这类疾病的发生率、临床和影像学特征。结节病的典型特征是存在非干酪样肉芽肿。这名患者的肺部组织学检查未提示存在上述病变。

IgG4 相关性疾病

IgG4 相关性疾病是一种全身炎性病变，几乎可以累积所有器官。这名患者的各种临床表现与 IgG4 相关性疾病极其类似，包括：肺、胸膜、淋巴结和腹膜后病变。多器官累及可作为 IgG4 相关性疾病的首发临床表现，也可以随着时间进展逐步出现。

这也可以解释了为什么这个患者首先表现为肺部病变，数个月后进展为腹膜后炎症。研究发现，很多过去被诊断为特发性纤维病变的患者，其实是 IgG4 相关性疾病。IgG4 相关性疾病易出现肿块性病变，常被误诊为肿瘤。

这名患者以肺部和胸膜累及起病。15 - 54% 的 IgG4 相关性疾病患者以肺部和胸膜累及起病，病变也可同时累及肺实质、气道、胸膜和淋巴结。影像学表现异常，伴或不伴呼吸系统症状，包括：咳嗽、呼吸困难和胸痛。其他症状包括：发热、体重下降和乏力。虽然相对不常见，但有时也会出现。

IgG4 相关性疾病的胸膜病变临床表现多样，包括：大量胸腔积液和广泛的纤维素性胸膜粘连增厚。对胸膜活检行组织学检查示：IgG4 相关性疾病特征性改变，包括：轮幅状纤维化（如不规则螺纹状纤维化）、淋巴浆细胞浸润和闭塞性静脉炎。

20% 的 Ig4 相关性疾病患者可出现腹膜后病变，包括：腹膜后肿块、淋巴结肿大或各种血管炎症（主动脉周炎或动脉外膜炎），常见临床表现为：背部和腰部疼痛、腿肿或尿路梗阻。大约 55 - 57% 的 IgG4 相关性疾病患者可出现特发性腹膜后纤维化，腹主动脉旁和髂周动脉区最常累及，其次为输尿管。

越来越多证据表现，IgG4 相关性疾病是非感染性血管炎的一个重要病因，可累及小动脉（包括髂动脉及肠系膜动脉）。这名患者 MRI 上髂血管周围的异常信号可能与 IgG4 相关性疾病所致的动脉外周炎有关。

目前尚无 IgG4 相关性疾病肌肉病变被报道，除了眼眶炎性疾病中的眼眶肌炎。这名患者盆腔 MRI 中髂腰肌的异常信号可能与髂腰肌周围炎症性病变相关。

这名患者的临床表现（胸膜肺病变和腹膜后炎症）最符合 IgG4 相关性疾病。IgG4 相关性疾病的诊断需结合临床表现及活检组织病理学结果才能得到。

虽然相比组织学标志物，IgG 和 IgG4 染色在诊断中的特异性不强，但是 IgG4 相关性疾病患者组织中会出现 IgG4 阳性浆细胞数量增多。对于这名患者，需重新评估患者的肺活检标本、IgG 及 IgG4 染色和临床病理相关性，以明确诊断。

内源性类脂性肺炎

患者行肺切除术后病理诊断为类脂性肺炎。外源性类脂性肺炎常发生在老年患者、儿童或有精神状态改变的病人中，常由于吸入动物脂肪、矿物质油或蔬菜油所导致。这名患者病史中未发现外源性因素。

内源性类脂性肺炎是一种阻塞性肺炎，常与支气管异物梗阻、外源性压迫或粘液梗阻相关。患者的支气管镜或病理检查未提示存在近端支气管梗阻。

对于内源性类脂性肺炎，若无支气管梗阻，则往往与特定真菌感染或疾病相关，如：肺泡蛋白沉积症或 Niemann-Pick 病。这名患者感染相关组织培养和染色均为阴性。病理和影像学检查结果不符合肺泡蛋白沉积症，电子显微镜结果也不符合 Niemann-Pick 病变。

病理讨论

鉴于该疾病无法明确诊断，故对患者肺部肿块切除标本进行重新评估。切除肿块的直径为 5.1 厘米，坚固致密，呈黄橘色。组织学检查为致密的纤维炎性浸润（图 3 A），不支持肿瘤诊断。

图 3：切除标本。苏木精 - 伊红染色示：肺部致密纤维炎性浸润（图 A 和图 B）。部分动脉闭塞（图 A，短箭头），气道周围炎症环绕（图 A，长箭头），支气管上皮保留。高倍镜下示：致密炎症浸润是由淋巴细胞和浆细胞所构成，伴轮幅状纤维化（图 B）。IgG4 原位杂交染色示：大量 IgG4 阳性浆细胞（图 C）。图 D 为 IgG 原位杂交染色。

肿块中以淋巴细胞和浆细胞为主，有少量嗜酸性粒细胞。标本中可见轮幅状纤维化（图 3B），闭塞性静脉炎和动脉炎。细支气管周围有炎性细胞浸润包绕。免疫过氧化物酶染色示：IgG 强阳性。免疫组化染色示：IgG4 阳性浆细胞弥漫性增多。

IgG4 原位杂交染色示：94 个 IgG4 阳性浆细胞 / 高倍镜视野（图 3C），IgG4：IgG 为 0.32（图 3C 和 3D）。ALK 免疫组化染色为阴性，编码 EBV 的 RNA 原位杂交染色为阴性。

IgG4 相关性疾病的诊断需要有典型组织学特征、IgG4 阳性浆细胞数量增加（>50 个 / 高倍镜视野）、IgG4：IgG>0.40（原位杂交染色中 >0.30）。IgG4 相关性疾病的组织学特征包括：致密的淋巴浆细胞浸润、轮幅状纤维化和闭塞性静脉炎。

这名患者存在上述 3 种组织学表现、IgG4 阳性浆细胞数量增加和 IgG4：IgG 比值上升，这些都支持 IgG4 相关性肺部疾病的诊断。

在肿块外周区域，肺泡中充满泡沫细胞，与类脂性肺炎表现相一致。肿块外周区域肺泡间隔增厚，有淋巴细胞和 IgG4 阳性浆细胞浸润。

鉴别诊断包括：炎性假瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、肉芽肿性血管炎和淋巴瘤样肉芽肿病。随着对 IgG4 相关性疾病的不断认识和理解，过去很多被划分为炎性假瘤的患者，被重新诊断为 IgG4 相关性疾病。

诊断

IgG4 相关性肺部疾病

治疗和转归

鉴于患者临床症状及疾病负担较重，故起始给予利妥昔单抗治疗，同时给予加大糖皮质激素剂量。患者呼吸系统症状、胸部不适和髋关节疼痛显著缓解。炎性标志物和血红蛋白水平恢复正常。后续影像学检查示：肺部实变体积变小，炎性髂血管完全恢复正常。肺功能检查提示进行性改善。