慢性咳嗽的原因有多种，但近期发表于NEJM杂志上的1篇慢性咳嗽的病因估计会让您拍案惊奇。

63岁无吸烟史的白人男性，因2年咳嗽史就诊。咳嗽症状为干咳，病在夜间加剧。咳嗽始于一次上呼吸道感染和去南美旅游时。患者使用抗生素治疗，但症状无改善；之后患者使用吸入剂（沙美特罗和氟替卡松联合治疗），症状有轻微改善。

【分析：对于无吸烟者而言，长期咳嗽的最常见原因是上气道咳嗽综合征（过敏的、非变应性的，或感染），哮喘，胃食管反流（GERD）。虽然可能是轻度哮喘，但正确使用联合吸入治疗后，症状应大幅改善。】

患者病史包括至少5年间歇性关节疼和肌疼，2年盗汗史（现已缓解）。关节疼痛部位有颈部、肩膀、手腕、手、臀部和脚踝；每次发作平均持续2周，随后可痊愈。在出现症状的前两年，患者就诊于风湿科，抗核抗体（类风湿因子、可提取的核抗原、抗环瓜氨酸肽抗体））和 HLA-B27 检测结果均为阴性。结核菌素皮试结果、胸片以及腹部超声均未见异常。

此外，患者病史包括过去2年双下肢凹陷性水肿（静脉瘀滞造成的），因此患者使用压力袜。

再无其它显著临床病史。

患者无吸烟史，稍微饮酒。无宠物。患者用药仅为吸入剂和布洛芬（按需使用）。

【分析：假如是过敏或鼻炎史，不太可能有上气道咳嗽综合征。布洛芬可能是有鼻息肉的哮喘和鼻窦炎患者支气管痉挛或鼻塞的风险因素。患者的夜间盗汗时和关节痛也可能与其当前状况相关，但仍未知。无其它发现证实为结节病，如结节性红斑或肺门淋巴结病。

哮喘或GERD仍可能是咳嗽的原因，虽然未进行影像学评估。】

肺功能，包括流速 - 容量环，均正常。乙酰甲胆碱激发试验结果阴性；吸入 16 mg/ml ，FEV1 下降 9% 。胸部 CT 示轻度支气管扩张，此外未见异常。

【分析：基于以上结果，哮喘基本已经排除。

GERD似乎是下一个最可能的病因。考虑进行24h pH监测。可考虑使用质子泵抑制剂治疗。】

患者拒绝进行pH监测，但同意使用质子泵抑制剂。但其未返院进行复查。

谜团在此戛然而止？答案当然并非如此简单。

3年后，患者因6个月的新发症状再次就诊。症状包括胀气疼，腹胀，少量腹泻；腹泻6周后自发缓解。胀气和腹胀数月后缓解，患者将其归因于摄入大量纤维素。初发胃肠道症状后的2个月，患者突然出现严重的腿疼，行走困难。虽然严重的疼痛在数天内缓解，患者仍有关节痛和肌痛，以及间歇性咳嗽，在此期间，患者未减少质子泵抑制剂使用量。

患者腿部疼痛发作一个月后，患者出现剧烈的头痛，持续2天。患者突然双眼视力丧失，就诊于急诊科。患者C反应蛋白（4.7 mg/L，正常值 < 3.0 mg/L）和红细胞沉降率（69 mm 小时；正常值 < 25 mm/ 小时）均升高。血红蛋白为13.5 g/dl，白细胞计数为8.7×103/mm3（中性粒细胞 7.3×103/mm3，单核细胞 0.3×103/mm3，淋巴细胞 0.9×103/mm3，嗜酸粒细胞单核细胞 0.2×103/mm3）。电解质和肌酐水平正常。头部CT扫描正常。疑诊为暂时性动脉炎和风湿性多肌痛症。患者接受泼尼松（60 mg/ 天）治疗，并转入风湿科。

患者头痛在2天内缓解，双眼视力丧失未复发。数周后颞动脉活检排除血管炎。由于患者服用泼尼松后神经症状快速缓解，因此患者继续服用此药数月。患者的慢性关节痛和肌痛显著改善，咳嗽和外周性水肿稍有缓解。患者将药物剂量减至10 mg/ 天时，咳嗽和关节痛加重（神经症状未复发）。患者又再次就诊。

【分析：巨细胞动脉炎患者因气道血管炎引起无痰咳嗽。患者减少泼尼松用量后咳嗽加剧，说明可能是由潜在的炎症引起的（如嗜酸性粒细胞性支气管炎，肺血管炎，或间质性肺炎）。颞动脉炎的患者可能出现活检假阴性结果。考虑到此可能性，对疑似颞动脉炎需权衡使用糖皮质激素的利弊（如加剧隐性感染，糖耐量受损，骨质疏松，和缺血性坏死） ，应考虑进行替代性诊断。】

胸部和腹部CT扫描示轻度间质性水肿和少量双侧胸腔积液。肺主动脉直径增至30.9 mm，伴少量心包积液。腹部广泛淋巴结肿大，考虑为淋巴瘤的标志，并且近端空肠局部似乎增厚（图1）。

图1

【分析：腹部CT扫描可能说明淋巴组织增生性疾病或其它累及空肠的癌症。】

患者无可触及的外周淋巴结肿大，高度怀疑淋巴瘤，行开腹探查术和切除淋巴结活检。微生物检查示革兰氏染色阳性，因此实验室检测是否为惠普尔病（Whipple’s disease）。16s基因测序检测为 Tropheryma whipplei  DNA 。淋巴结活检的病理结果示肉芽肿性炎症，伴有大量的泡沫组织细胞（图 2）。过碘酸雪夫染色生物阳性，其多形性特征与 T. whipplei 一致。血培养结果阴性。

图2

【分析：惠普尔病与患者症状相符，包括慢性关节痛，咳嗽，淋巴结病和淋巴细胞减少。此患者无慢性腹泻是惠普尔病的不典型表现。】

感染科医生建议静脉滴注头孢曲松钠2周，之后口服复方磺胺甲恶唑2倍剂量片剂（160 mg 甲氧氨苄嘧啶和 800 mg 磺胺甲恶唑）2次/d。泼尼松减量并停药。

2周随访时患者新出现收缩期杂音。心脏超声示左心房二尖瓣表面一长约 7 mm，宽 6 mm 的可移动肿块，伴轻度主动脉瓣狭窄和中度主动脉瓣功能不全。无法测量收缩期肺动脉压（图3）。患者无发热，心脏症状，或心内栓塞。三次血培养结果均为阴性。

图3

心内科医生认为此赘生物是惠普尔病的并发症，建议抗生素治疗。患者在初始抗生素治疗2个月后，咳嗽、外周水肿、关节痛、肌痛和乏力缓解。治疗 6 个月后， 心脏超声示心脏赘生物消失，以及瓣膜关闭不全（图 4）。

图4

【分析：之前患者短暂双眼视力丧失可能使心内膜炎的栓子相关。患者的咳嗽和其它症状以及心脏赘生物在使用抗生素治疗后消失，治疗结果与惠普尔病相符。】

评论

超过8周的慢性咳嗽较常见，并且通常是由支气管痉挛，GERD，嗜酸粒细胞性支气管炎，或上呼吸道咳嗽综合征引起。

此患者中惠普尔病是潜在病因。惠普尔病是一种可影响多种器官的慢性感染性疾病。其较罕见，发病率低于1/1，000，000。由环境中常见的微生物 T.whipplei 引起。T. whipplei是通过粪-口传播，可见于污水处理厂的流出物。此微生物依赖于宿主细胞进行生长，是在人体中生长最缓慢的致病菌之一，繁殖时间为18天。该病常见于欧洲血统人群，男性较女性更常见（男性：女性，4:1）。虽然不同年龄段均可发病，其常于中年发病。

惠普尔病症状和体征较多；典型特征包括体重减轻（92%），腹泻（76%），关节痛（67%），腹痛（55%），发热（38%），核上性眼肌麻痹（32%），头痛（10%），贫血（85%），淋巴结肿大（60%），心内膜炎（30%，通常血培养阴性），肺部受累（30-40%，约半数患者有咳嗽）。典型症状是关节炎前驱症状，之后是持续性腹泻和体重减轻；关节炎可在胃肠道症状出现前持续多年。

虽然惠普尔病患者有咳嗽症状，但惠普尔病是慢性咳嗽的罕见病因。咳嗽是此患者的关键特征。

惠普尔病的一线治疗方案包括 2 周的头孢曲松钠，之后为至少 1 年的复方磺胺甲恶唑治疗。对磺胺过敏或仅需口服治疗的的患者，多西环素与羟化氯喹可以单用或联合头孢曲松钠和复方磺胺甲恶唑。抗生素单独使用可有效治疗与惠普尔病相关的血培养阴性的心内膜炎。

此病例说明惠普尔病的鉴别较困难；其罕见性及非临床特异性常导致诊断延迟（常在产生症状的2-6年）。虽然惠普尔病不常见，但任何具有未知原因的持续性关节痛或胃肠道或系统性症状的患者应考虑T. whipplei慢性感染。