随着免疫治疗的迅速发展及其获批药物数量的不断增多,免疫治疗的疗效评估变得愈发重要。【肿瘤资讯】特别邀请了广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心的冯国生教授作为主持,中南大学湘雅医院的曹立明教授、中山大学附属第一医院的周燕斌教授和广西医科大学第一附属医院的卜庆教授作为讨论嘉宾,共同探讨免疫治疗疗效评估的相关热点问题。
广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心执行主任、化疗一区主任
广西医师协会肿瘤科医师分会主任委员
广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会主任委员
广西壮族自治区抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会六届委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第七届委员会热疗学组委员
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第四届委员会委员
广西壮族自治区抗癌协会理事会常务理事
广西医学会精准医学分会 副主任委员
广西壮族自治区抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
广西壮族自治区抗癌协会生物治疗专业委员会副主任委员
广西壮族自治区抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会副主任委员
中山大学附属第一医院内科副主任、诊断学教研室主任
中山大学呼吸病研究所副所长
中华医学会呼吸病学分会全国委员
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国呼吸医学教育学院学术委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
广东省健康管理学会呼吸病学专业委员会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员、肺癌学组组长
广东省医师协会呼吸医师分会副主任委员
中南大学湘雅医院呼吸与危重症科副教授/博士
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员、委员会秘书
湖南省医学会癌症康复和姑息委员会委员
湖南省健康管理学会肿瘤全病程管理专业委员会副主委
中华医学会呼吸病分会胸膜与纵隔疾病学组委员
中华医学会呼吸病分会肺功能学组委员
中国医师协会呼吸分会肺癌工作委员会委员
中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术委员会
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)肺癌专业委员会常务委员
《中国内镜杂志》编委
广西医科大学第一附属医院副主任医师、医学博士
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员
广西抗癌协会青年委员会副主任委员
广西医师协会肿瘤多学科综合诊疗专业委员会副主任委员
广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
广西癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员
广西医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员
中华医学会桂林市肿瘤学会常务委员
广西医学会肿瘤化疗学分会委员
广西抗癌协会化疗专业委员会委员
广西医师协会血液科医师分会委员
肿瘤治疗迎来免疫新时代,OS是疗效评估金标准
曹立明教授:2018年跨入了免疫治疗新时代,而免疫治疗的疗效评估是医生在临床实践中非常关注的问题。对于肿瘤治疗的疗效评估,无论是化疗、靶向治疗还是如今的免疫治疗,最常讨论并认为至关重要的指标包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),其中OS是临床上最为关注的一个指标。在这三个指标中,ORR反映的是药物的短期有效率;PFS是较为容易观测的指标,可以预测和反映OS的临床获益;OS反映的是患者存活时间的长短,是评估肿瘤临床获益的金标准,相对另外两个指标来说更难获得。
免疫治疗具有持久应答的特点,这是有别于其他治疗的独特之处。化疗主要是以细胞毒作用杀伤肿瘤细胞,靶向治疗则是针对特定的致癌基因(靶点)对肿瘤进行打击,而免疫治疗是通过激活机体免疫系统攻击肿瘤细胞、起到杀伤肿瘤的作用,是一个持续应答的过程。一方面抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原,随时间不断增强和扩大;另一方面随着免疫应答的扩大,一些细胞毒性T细胞分化成熟记忆T细胞,即使在原始抗原刺激不存在时,这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。因此,针对这一独特机制,免疫治疗更有可能为患者带来长期生存,而OS的评估则显得尤为重要。
由于OS的评估时间较长以及影响因素复杂,临床研究中还会用到中位OS、1年OS率、2年OS率等指标。例如,CheckMate 003/063/017/057汇总分析表明接受欧狄沃(纳武利尤单抗)治疗的患者4年OS率为14%,与传统化疗相比具有显著的生存获益;CheckMate 017和CheckMate 057研究的Mega-Curve数据显示,接受纳武利尤单抗治疗后完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者的4年OS率高达58%,而多西他赛组仅12%;接受纳武利尤单抗治疗后疾病稳定(SD)患者的4年OS率为19%,是多西他赛组(2%)的近10倍,同时接受纳武利尤单抗治疗后SD患者的中位OS为16.1个月,较化疗延长2倍。从以上临床研究来看,2019年WCLC大会即将公布的纳武利尤单抗的5年生存率数据,非常值得期待。
冯国生教授:在临床中,要考察ORR、PFS,但金标准还是OS。传统的化疗经历了几十年的研究,仍然因为OS难以突破瓶颈而面临着巨大的挑战。而靶向治疗的临床研究也非常多,虽然PFS有了明显的延长,但OS的变化并不大。如今,免疫治疗在PFS、OS方面均有显著的获益,特别在长期生存方面远远超过传统化疗,肿瘤治疗已经迎来了免疫新时代。
纳武利尤单抗MegaCurve超级曲线:4年OS率14%
SD患者四年OS率19%,同样获得长期生存的机会
卜庆教授:既往抗肿瘤疗效评估主要是根据传统的RECIST 1.1标准。其中,靶病灶完全消失且没有新发病灶的患者,定义为疾病完全缓解(CR);主要病灶的最长径之和缩小≥30%的患者,定义为疾病部分缓解(PR);主要病灶的最长径之和增加≥20%的患者,定义为疾病进展(PD);既无肿瘤退缩也无肿瘤进展、介于PR和SD之间的患者,则定义为疾病稳定(SD)。在化疗时代,2010年的一项回顾性研究显示,一线标准化疗(如GP、TP、NP等方案)后的长期随访结果发现,达到PR和SD的患者PFS均无统计学差异,说明在化疗时代,晚期NSCLC达到SD的患者也有一定的生存获益。如今,CheckMate 017/057的研究结果表明接受免疫治疗后SD患者的四年OS率高达19%,而多西他赛组仅有2%。可见,在当今的免疫治疗时代下,SD患者同样能获得长期生存。
免疫治疗有其独特之处:治疗初期,肿瘤缩小可能不明显,但肿瘤内部有可能已出现液化坏死。所以,应用传统的RECIST 1.1标准来评估免疫治疗的抗肿瘤疗效具有一定的局限性。为此,2017年,RECIST工作组针对免疫治疗的疗效评估,出台了一个新的判断标准iRECIST。未来随着免疫治疗的推广与应用,肿瘤评估系统将更加多元化,更有利于寻找到真正获益的患者。
冯国生教授:在过去肿瘤治疗进程中,我们只关注CR、PR的患者,认为只有达到客观缓解才能实现长期生存。如今我们看到SD的患者同样能获得很长的生存期,这是免疫时代的进步。
假性进展是免疫治疗独特的反应模式,坚持治疗才能实现真正获益
周燕斌教授:免疫治疗具有一大独特的反应模式:假性进展,即部分患者在接受免疫治疗后,影像学评估下肿瘤负荷增大,但其生活质量和身体状态较稳定甚至好转,继续接受免疫治疗后能观察到肿瘤逐步缩小的现象,这类肿瘤先增大后缩小的模式,称为假性进展。CheckMate 003研究中出现假性进展的比例约5%,OAK研究中假性进展发生率为2.8%,另外一项日本的真实世界研究报道的假性进展发生率也只有3%,因此假性进展的发生率并不高,在3%~5%。研究显示,假性进展的主要机制是免疫治疗激活全身的免疫细胞来杀伤肿瘤,当淋巴细胞浸润肿瘤时会表现为肿块增大或新病灶出现,但随着治疗时程的延长,肿瘤细胞不断减少、免疫活性细胞逐渐离开,此时肿瘤变开始逐步缩小。
如何分辨假性进展和真进展?周教授认为:“首先要根据患者自身的身体状态进行判断,如果患者接受免疫治疗后,影像学评估认为肿瘤体积增大,但患者总体生活质量、体能状态、系统症状,如疼痛感、恶心、呕吐、厌食、体重下降等均有所改善,则对患者继续应用免疫治疗。第二方面,在初期的影像学评估时,如果判断原发肿瘤体积增大,如果转移灶也同时增大,这种情况为假性进展的可能性较大。第三方面,活检是最终确诊的重要手段,如果对肿瘤活检标本进行免疫学染色能观察到肿瘤周围出现很多免疫活性细胞的浸润,如CD3、CD4、CD8细胞等,则一般认定为假性进展。只有甄别出假性进展的患者,让其继续应用免疫治疗,才能为患者带来更多的生存获益。”
冯国生教授点评:假性进展是免疫治疗所特有的,这类患者在按RECIST标准被认定为进展,但按iRECIST标准未判定为进展的患者,如果能继续接受免疫治疗,将达到客观缓解或疾病稳定。周教授结合自身临床经验与最新研究进展,分享了多种鉴别假性进展的手段,并强调了坚持治疗对假性进展患者取得临床获益的重要性。