——上海瑞金医院病例胡家安 徐志红
上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科
患者，老年男性，约8年前体检时胸片示肺结节，进一步胸部CT示（图1）右上肺结节病灶，直径约0.75cm。后每年复查X线胸片或胸部CT病灶均无明显变化（图2，图3）。2008年6月复查胸部CT示（图4，图5）右上肺结节略增大，大小约1.46cm×1.10cm，边缘可见细小毛刺，邻近胸膜粘连凹陷；右肺中叶外侧段见片状模糊影；两肺散在多个类圆形小结节影；纵隔淋巴结显示。病程中，患者无咳嗽，咳痰及喀血，无消瘦，无低热。否认吸烟史。无遗传家族病史。自发病以来，患者精神好，胃纳佳，二便正常，体重无明显改变。
图1 （2001年10月） 可见右肺尖外带小结节影，局部胸膜凹陷性改变；右下肺见小结节影，并见纤维束条影。
图2 （2004年4月） 右肺尖外带见小结节，斑片状高密度影，邻近胸膜凹陷性改变；右下肺见小结节密度增高影及斑片状，索条状高密度影。
图3 （2007年11月） 右肺上叶、中叶多发斑片影，两下肺纤维索条影，右肺下叶后基底段结节影，邻近胸膜增厚粘连。
图4 （2008年6月） 右肺上叶前段见一结节影，大小约1.25×1.10cm,边缘可见细小毛刺，邻近胸膜粘连凹陷；右肺中叶外侧段见片状模糊影。右肺尖少量条索影，两肺散在多个类圆形小结节影。
图5 （2009年1月） 右肺上叶前段见一结节影，大小约1.46×1.10cm，边缘可见细小毛刺，邻近胸膜粘连凹陷；右肺中叶外侧段见片状模糊影；两肺散在多个类圆形小结节影。
体检：血压：160/80mmHg，T：36.5°C。神清，对答切题，全身皮肤黏膜未见黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大，颈软，气管居中，心率72次/min，律齐，杂音未闻。腹软，全腹无明显压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下一指，质软，移动性浊音（-），双下肢无浮肿，NS（-）。
有高血压20余年，最高160/95mmHg，服用缬沙坦、氨氯地平、比索洛尔降压，患者血压控制良好。2型糖尿病约3年，服用瑞格列萘，血糖控制可。有慢性乙型肝炎20余年，目前服用恩替络韦抗病毒治疗。
辅助检查
1. 影像学检查
EKG：T波变化，房早。
心超：左房增大（46mm），左室轻度肥厚（室间隔厚度11.5mm）伴轻度二尖瓣关闭不全，EF：62%。
HOLTER：房早3011次/23h，短阵房速51阵/23h，多源室早41次/23h。
肺功能：肺通气和弥散功能正常 (第1s呼气容积（FEV1）为2.82L, FEV1/FVC为83.17%,潮气量（VC）为3.77 L, 最大通气量(MVV)为107.96 L/min)。
PET/CT（18F-FDG）（图6）：右肺多发结节，代谢未见增高，目前考虑炎性病变，建议密切随访。右肺中叶炎性病变，全身显像未见明显异常高代谢病变。
A B
C D
图6 A.右上肺前段结节影，直径约1.2cm，周边可见毛刺，邻近胸膜凹陷，放射性摄取未见增高；B.右肺上叶可见小结节影，直径0.5cm，放射性摄取未见增高；C.右肺中叶可见片状渗出影；D.右肺下叶可见纤维条索影。
2. 肿瘤指标随访
| 糖类抗原125（血清＜35u/ml）
| 糖类抗原199（血清＜37u/ml） | 癌胚抗原（血清＜10ng/ml） | 甲胎蛋白（血清＜11ng/ml） | 神经元特异性烯醇化酶（血清＜16.3ng/ml） |
2008年5月 | 15.47 | 18.21 | 2.32 | 2.13 | 7.84 |
2008年12月 | 11.2 | 17.96 | 2.26 | 2.02 | 7.75 |
2009年2月 | 127.5 | 16.13 | 0.94 | 1.82 | 7.26 |
治疗经过
2009年1月于上海瑞金医院胸外科胸腔镜下行右肺上叶、中叶结节切除术。术中见右肺上叶前段1.5cm直径大小，实质性肿瘤1枚，0.7cm大小结节1枚；右肺中叶外侧段直径2.5cm病灶1枚；切除隆突下淋巴结及1~4组淋巴结，手术顺利。术中冰冻：右肺上叶结节腺癌（腺泡型），右肺中叶结节肺泡上皮不典型增生，腺癌不能除外。
术后病理：“右肺上叶结节A”中分化腺癌伴支气管肺泡癌形态，间质硬化，胸膜未见浸润。“右肺上叶结节B”肺纤维性结节。“右肺中叶结节A”肺泡间质纤维化及轻度慢性炎症，气管轻度扩张，上皮轻度不典型增生，“右肺中叶结节B”不典型腺瘤样增生(AAH)，局灶癌变（直径0.6cm），细支气管肺泡癌。“隆突下”淋巴结8枚，“第3组”淋巴结1枚，“第1组”淋巴结2枚，“第4组”淋巴结2枚均未见肿瘤。“第2组淋巴结”为脂肪组织。血管及切缘未见肿瘤。
免疫组化及特殊染色：免疫组化标记I09-39：肿瘤细胞CK8 -/+，CAM 5.2+，CEA +，Vimentin - ，EFGR+/-，MIB-1<5%+，VEGF - ，P53 +，CerbB -2-，GST+，CD34 - ，EP10 -/+，TTF-1+，P6 3-，MDR+，Calretinin - ，HEMB -1-，SMA - ，Callegen IV-。
问题 1 诊断是什么？
答案：
1. 右肺上叶细支气管肺泡癌（BAC）及腺癌（ad）
2. 右肺中叶AAH伴癌变
3. 分期：T1N0MO（I期）
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问题 2 治疗方案应是什么？
答案：
1. 不化疗。
2. 随访影像学检查和肿瘤指标。
3. 增强免疫及中药辅助治疗。
4. 如在随访过程中复发或转移可考虑靶向治疗。
分析和讨论
患者为老年男性，病程较长(约8年)，对比前后胸部CT，肺结节近期改变较大，存在以下几点：①病灶较前增大；②密度较前增高；③出现胸膜凹陷征。通过手术证实：右肺上叶为细支气管肺泡癌（BAC）+腺癌（ad），右肺中叶为非典型腺样增生（AAH）伴局部癌变（病理科倾向于BAC），符合AAH—BAC—腺癌之发展过程。由于该患者在肺结节出现密度变化的初期拒绝选择有创介入方法干预，致使结节病理不明，发生了性质上的恶变。
以往研究表明，肺部小结节经过2年密切随访，如果没有变化，则认为该结节恶变几率较小。而该患者8年后肺部小结节出现了癌变，如何解释原因？我们考虑该患者有慢性乙型肝炎史多年，目前服用恩替络韦抗病毒治疗，对免疫系统有一定的抑制作用，导致了基因突变。
AAH通常发现于肺癌手术切除标本中，加以切除有可能免于发生肺癌。因此在肺腺癌手术前要详细地系列阅读胸部CT，除癌灶外应注意其他部位有无毛玻璃或磨砂玻璃阴影（GGO）或细结节。对于术中探查可及之处，应鼓励作局部活检。该患者术后病理尚发现有两个良性结节，表明CT片上存在多个不同性质类型的结节，故不能完全认定是转移。
另外，该患者的PET/CT上所有结节代谢均未见增高。 PET/CT从肿瘤细胞代谢角度，通过生理而不是解剖特点检测肿瘤，因此被认为比CT扫描具有更大的潜在敏感性，但其局限性首先表现在假阳性及假阴性病例。结核、增生性肉芽肿、炎症、结节病等良性结节会导致PET假阳性；肺癌的细胞类型及分化程度是导致假阴性的主要因素，由于本病例是孤立的肺泡细胞癌，呈磨玻璃样淡薄阴影，PET/CT代谢多不增高，被误判为炎症性改变。
在第13届世界肺癌大会上，国际肺癌研究学会（IASLC）提出了最新的肺癌分期系统，新系统将基于肿瘤大小的分组由3组增至5组，以利于指导辅助治疗的开展；将位于同一肺叶的卫星结节灶划为T3期；将伴胸膜结节或恶性胸膜播散的肿瘤由T4期改为M1期；将位于同侧肺不同肺叶的肿瘤由M1期改为T4期。根据此分期系统，该患者的分期存在争议，是两个I期，还是IV期呢？我们认为由于两个结节病理不一样，且两个结节随访的时间都很长，右肺中叶的肺结节4～5年，而右肺上叶结节则随访了8年，如果4年前已经转移，则不符合肿瘤生物学行为，所以我们考虑两处的恶性病灶都是原发的，是两个I期，而不是一处腺癌的同侧肺不同肺叶的转移。
国外资料表明，AAH的切除范围宜小不宜大，对探查不能及的GGO或细结节，应术后长期随访，给予动态观察变化。日本Seki等报告了1例多发性腺癌，在3年零8个月内进行了2次手术，共切除了13处肿瘤样病变，其中10处为IA期原发性肺癌，3处为AAH。作者提出对多发性肺腺癌不要任意放弃手术，应在安全条件下（包括年龄、体质、心肺肾功能等允许）进行手术。
以往观点认为，如果CT发现肺内多处病灶，一般认为是肺内转移，无手术指征。但该患者经过手术病理证实，不同结节出现了不同类型的原发癌变（细支气管肺泡癌（BAC），腺癌以及AAH伴癌变），这种现象给我们启示：多处肺结节如果高度怀疑癌变，仍需首选手术治疗。
鉴于分析患者的两个恶性病灶为原发灶可能性大，且考虑化疗对肝脏有损伤，而患者有肝病，故最终我们不考虑采用化疗。因为化疗仅可延长II、III期 NSCLC患者的5% 5年生存率，I期生存得益更少。
在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK1）应用最为广泛。IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性。EFGR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。通过对EGFR突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面优于后者。同时KRAS基因是EGFR靶向治疗的负性预测因子，Junichi等发现基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，该类患者临床预后最差。近期美国国家癌症研究所主任Niederhuber教授指出，随着研究的深入，肺癌分子缺陷目录将会变得明晰。针对不同分子变异亚型的肺癌采用不同的治疗方案，是未来越发精细的个体化治疗的核心。
由于BAC、AAH以及腺癌对EGFR TK1反应较好，免疫组化中EGFR±，我们曾考虑对该患者使用吉非替尼250mg，每日1次，口服治疗，但患者肠道反应大，无法坚持长期口服，后放弃。
该病例给我们提出以下问题：
1. CT显示具有AAH特征的软组织样阴影，是否需要长期甚至终身随访？
2. 肺癌手术中或CT发现肺癌灶以外细结节，应予以切除还是活检后决定？
3. PET/CT对肺癌诊断的价值如何？
4. 该患者术后化疗是否合适？如果合适，应选择何种化疗方案？
5. 本例患者EGFR±，如术后复发或转移，应用吉非替尼是否合适？
专家点评
本报道提供了1例长期随访的肺结节病例。肺部结节一直是呼吸科医生面临的挑战之一。一般认为，肺部结节如2年无变化，多为良性病变。本例经8年随访，且PET/CT表现符合良性病变，最终证实为恶性肿瘤，临床上少见。近年来，不典型腺瘤样增生向肺泡细胞癌转化的问题受到临床关注。本例符合AAH—BAC—腺癌之发展过程，尤其中叶病灶的病理改变，恰好反映了这一变化过程。我们从中可以体会到：
1. 长期无症状、无变化的肺部结节仍有可能恶化，临床医生应保持警惕，根据临床表现和影像学特征，个体化的决定随访的间期和时间。
2. 我国的影像诊断技术已有长足进步，CT,MR,PET/CT等的应用，有助于肺癌的发现。但任何检查都有局限性，PET/CT也不例外。特别是孤立的肺泡细胞癌，可呈磨玻璃样淡薄阴影，PET/CT代谢多不增高，常误判为炎症性改变。虽然我们应尽量立足于无创检查，但对于不能排除恶性肿瘤者，有创技术的适时介入是必须的。
3. 肺癌患者在不同肺叶发现病灶，并不一定是转移，应仔细鉴别，这关系到疾病的分期和治疗。
参考文献
1. Wahidi MM, Govert JA, Goudar RK, et al. Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer? CHEST, 2007; 132:94S-107S.
2. Krishna G, Gould MK. Minimally invasive techniques for the diagnosis of peripheral pulmonary nodules. Current Opinion in pulmonary medicine, 2008;14:282-286.
3. Alzahouril K, Velten M, Arveux P, et al. Management of SPN in France. Pathways for definitive diagnosis of solitary pulmonary nodule:A multicentre study in 18 French districts. BMC Cancer,2008,8:93.
4. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT. The new lung cancer staging system. CHEST，22009, 136:260.
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