病历报告
　　埃米·C·西弗斯医师（感染病科）：一名48岁的男子因咳嗽、左肩痛，X线检查发现肩胛骨中有1个透明病变，到本院骨科门诊就诊。
　　病人的身体过去一直很好，直到大约2.5个月前，他出现了左肩疼痛，开始时疼痛呈间歇性，后来变成持续性。此次评估前2个月，他出现了咳嗽，痰色发绿，没有咯血、胸痛、气促、发热、寒战、体重减轻或疲乏。据说另一家医院拍摄的胸片显示有肺炎，左肩胛骨中可能有1个透明的病变。患者使用抗生素后咳嗽减轻，但后来又复发。5天后的骨扫描显示，有2个（放射）活性增强的病变，累及左侧肩胛骨的（后）肩胛冈和右侧股骨干的内侧皮质。胸、腹和骨盆计算机体层摄影（CT）显示，左肩胛冈内有1个透明病变，腹侧皮质面受侵蚀，背侧（后面）皮质完整。纵隔和双侧肺门有很多轻度增大的淋巴结，肺部有边缘不清的小结节，左肝叶有1个性质不明的病变（直径5 mm），肝内还有3个囊性病变（直径5 mm），盲肠壁显著增厚。结肠镜检查报告正常。
　　此次评估前大约6周，使用18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）后进行的双重CT和正电子发射体层摄影（PET）显示，左侧肩胛冈中有1个边界清楚的溶骨性病变，直径13 mm，有明显的18F-FDG摄取（特异性摄取值，大约为5.5～6），这种情况下应疑及肿瘤。PET-CT扫描还显示，甲状腺左叶下极和肝左叶有多个低密度结节，纵隔中有散在淋巴结（直径<1 cm），没有18F-FDG摄取。医师对肩胛骨病变进行了CT引导下的细针抽吸活检，标本的细胞学检查显示有血液和稀疏的炎症细胞，被认为没有诊断意义。
　　在另一家机构中使用钆后进行的左肩和右股骨磁共振成像（MRI）扫描显示，左侧肩胛冈有1个病变（23 mm×14 mm），此病变在T1加权影像中为等密度，在T2加权影像中为高密度，伴有整个肩胛骨腹侧皮质的不均匀增强，有骨膜反应和软组织成分，背面皮质完整。右股骨干远端皮质内有1个轮廓清晰的钆增强溶骨病变，有轻度骨膜反应，相关皮质有些增厚。病人被转到本院骨科门诊。
　　病人称疼痛主要位于左肩胛冈区域，休息时出现，夜间将他痛醒。他描述疼痛为持续性跳动样疼痛，评分为5分（使用1～10分量表，10分表示疼痛最重）。休息和使用麻醉性镇痛药后疼痛减轻（原文如此，但与前边的描述相矛盾——编者注）；侧卧，举臂过头，抬举物体和活动颈部时疼痛加重。他没有发热、寒战、食欲或体重改变，也没有腿痛。病人是右利手，有双相情感障碍史，接受过阑尾切除术。他没有药物过敏史。他使用的药物有疼痛时按需使用的羟考酮、拉莫三嗪、锂剂和泮托拉唑。病人离异，在办公室工作。他过去3年中每天吸烟1～2包，但近几个月来每天吸烟2包以上。他不饮酒，不用违禁药。他的父亲在68岁时死于转移性结肠癌；母亲83岁，患有佩吉特病（Paget's disease）；一位兄弟患糖尿病。
　　体检时，他的身高175 cm，体重90.7 kg。生命体征正常。在主动和被动活动时病人因左肩和肩胛骨后部疼痛而轻度紧张，上肢超过水平位时活动范围受限。左肩胛冈有压痛，四肢的感觉、肌力和脉搏正常，右肩和右臂活动正常。白细胞计数13000/mm3（参考范围为4500～11000），分类计数正常，C-反应蛋白水平11.7 mg/L（参考范围<8 mg/L）。血小板、血沉、葡萄糖、血浆电解质、钙、总蛋白、白蛋白、球蛋白、胆红素、乳酸脱氢酶、免疫球蛋白和尿本周蛋白的测定值正常。血清蛋白电泳和肝肾功能试验正常。2天后，本院医师施行了CT引导的右股骨细针抽吸活检。活检标本的病理检查显示有炎症细胞、横纹肌、碎屑和少许上皮样组织细胞，不能据此做出诊断。
　　6天后，病人入住本院。白细胞计数15800/mm3，分类计数正常，C-反应蛋白水平19 mg/L，全血细胞计数的其他指标正常；血管紧张素转换酶、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和维生素D的血清水平正常。胸片显示肺容量低。医师实施了1次左肩胛冈病变的开放式切除活检和刮除术，术前术后使用头孢唑林。病理检查显示有坏死性肉芽肿和急性炎症，这些特征被认为符合肉芽肿性骨髓炎。涂片的革兰染色显示有少许单个核细胞，多形核白细胞很少，没有微生物。对标本进行了细菌、分枝杆菌和真菌培养，结果都阴性。
　　次日，1位感染病科会诊医师又收集到了一些病史。病人报告数周以来有严重乏力、出汗、肌痛和焦虑。他去年的结核病皮试阴性，据说1年前人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体试验阴性。在过去16年里，病人曾到东欧和南美旅游，但没去过边远地区，最近没有动物暴露史。他自称没有高危性行为和职业暴露，没有到美国中西部和西南部旅游。伯内特考克斯体（Coxiella burnetii）、梅毒螺旋体、汉氏巴尔通体、五日热巴尔通体和类鼻疽伯霍尔德杆菌属（Burkholderia pseudomallei）以及尿组织胞浆菌属抗原试验阴性。他于那天晚些时候出院。
　　5天后，病人在门诊接受随访时报告肩胛痛加重。左肩胛骨的X线片显示，左肩胛冈有1个溶骨性病变，有相关骨折。肺功能试验显示单次呼吸法一氧化碳弥散量降低［21.38 ml/（min·mmHg），或预计值的68%］，残气量减少（0.94 L或预计值的47%）。他在之后的3天里，乏力、不适、虚弱、出汗、肌痛和肩胛骨痛加重，又被收入本院。他的生命体征正常，左肩胛骨上的手术切口周围有轻度红斑，手术切口清洁和干燥，缝线还在。其余体检所见没有变化。心电图正常。布氏菌和隐球菌检测结果阴性。白细胞计数15000/mm3，分类计数正常。胸、腹和骨盆CT检查显示双肺有多个结节（直径2～4 mm)和囊性透明区，可见双腋下（最大直径1.2 cm）和腹部（最大直径1.7 cm）的淋巴结，以及1个甲状腺结节（1.2 cm）。医院开始采取空气传播预防措施。
　　血和痰标本被送去进行细菌、分枝杆菌和真菌培养，结果仍阴性。医师开始给他使用万古霉素和多西环素。呼吸道病毒检测和HIV抗体试验阴性，多次痰标本的抗酸杆菌染色结果阴性，第3天停止实施空气传播预防措施。他停用万古霉素，开始使用头孢曲松和庆大霉素。
　　医师实施了一次诊断性操作。
　　鉴别诊断
　　本杰明·D·梅多夫医师：我们能否回顾一下影像学检查结果？
　　杰拉尔德·F·阿博特医师：病人第1次入住本院时的胸片显示，左肩胛骨中有1个边界清晰、射线可透过的溶骨性病变（图1A）。6周前PET-CT检查中的CT像显示，有1个边界清晰的溶骨性病变，看似“凿缘状”（图1B）。PET检查显示病变强力摄取18F-FDG（图1C）。CT引导下活检时做的右股骨干远端非增强轴向CT扫描显示，股骨皮质中有1个相似的轮廓清晰的透明缺损（图1D）。

　　病人第1次入住本院时的胸部X线片显示，双肺隐约可见细的网状结节阴影，这些病变似乎未累及肋膈沟（图2A）。第2次住院时的胸部CT轴位像（图2B）显示，肺部有不规则的小结节，直径2～3 mm。数个结节内似乎有空腔形成，有小的低衰减中心区，有些似乎分布在小叶中央。双肺内还可见到大小不等的小囊肿。小结节和囊肿主要分布在肺的上区和中区，似乎未累及肺底和肋膈沟。这种分布在重组冠状面CT影像中更明显（图2C）。没有纵隔或肺门淋巴结肿大，没有胸腔积液。

　　梅多夫医师：此例病人有3个月的病史，特点是肩痛、咳嗽、溶骨性病变，肺内有结节和囊性病变。我在进行鉴别诊断的过程中，主要考虑同时存在骨和肺部疾病的情况，肺实质病变和骨病变的分布形式，以及病人的吸烟史。同时累及肺和骨的疾病被归纳在表1中。主要分布在上叶的肺部结节和囊性病变，轮廓清晰的骨病变，以及病人吸烟，这些是缩小鉴别诊断范围的关键因素。此外，尽管做了多次骨活检和培养但仍难以诊断，也减少了一些疾病的可能性。
　　恶性肿瘤
　　吸烟的病人同时有肺部结节和溶骨性病变，可能会让人担心原发性肺癌。然而，肺内有多个小结节不是原发性肺癌的典型表现，有人会指望骨活检标本能够诊断恶性肿瘤。其他癌症，例如多发性骨髓瘤1、淋巴瘤、肥大细胞增多症2和神经内分泌肿瘤3，虽然不常见,但偶尔表现为肺和骨受累。我期待此例病人的骨活检能够确定诊断。
　　感染
　　骨活检标本提示是一种感染性疾病。很多感染可同时累及肺和骨骼。这例病人描述咳嗽伴绿色痰、寒战和出汗，这些符合急性感染，但其症状发展的时间过程高度提示是一种亚急性或慢性疾病。因此，我们应该考虑那些可导致慢性肺炎和骨髓炎的感染性微生物。结核病通常导致肺上叶疾病，并可导致结节和囊性病变。2%的结核感染病例有骨和关节受累4。因此，结核病是导致此例病人临床表现的一种可能原因，但其全身症状相对较轻且胸部CT所见不像结核病。
　　慢性真菌感染可累及肺和骨骼。特别是4%的芽生菌病病人有骨骼系统受累5-7。但此例病人没有到过芽生菌病流行区。他去过南美，那儿有副球孢子菌病流行。该病可引起肺炎和骨髓炎，但通常侵袭免疫功能受损的宿主。
　　少见微生物引起的慢性感染可出现肺和骨骼受累。在感染了类鼻疽伯霍尔德杆菌（类鼻疽）后数年，患者经常可出现类似结核病、慢性肺炎和骨髓炎症状8,9。同样，诺卡菌属感染可导致有空洞形成的肺部结节和骨髓炎10。然而，这些感染较罕见，而且这例病人没有支持这些疾病的病史。 鉴别诊断
　　结节病
　　此例病人的临床表现以及尽管做了多次活检和培养但仍难以确诊，强烈提示是一种非感染性炎症或特发性疾病。虽然很多此类疾病可累及肺，并且导致弥漫性结节性或间质性疾病，但同时累及骨骼的疾病相当少。
　　一种较常见的间质性肺病是结节病，结节病是一种全身性肉芽肿性炎性疾病，几乎可侵犯任何器官。90%的病例有肺部症状，有典型的肺门淋巴结肿大和间质浸润11。3%～13%的病例有骨受累，可以表现为溶骨性病变或硬化性病变12。此例病人的骨活检显示有肉芽肿，但它们是坏死性肉芽肿，而结节病的肉芽肿一般是非坏死性的。此外，患者有多个肺内结节但没有显著的淋巴结肿大，这在结节病中也不典型。
　　全身性血管炎病（例如韦格纳肉芽肿病）经常累及肺，并可累及骨骼（主要是通过引发骨梗死）。这类疾病的肺部所见通常更显著，并导致更加严重的症状。此例病人的（韦格纳肉芽肿病）血清学试验阴性，不太可能是该病。
　　贮积病
　　另一大类可累及骨骼的间质性肺病是脂质贮积病。戈谢（Gaucher）病（葡糖脑苷脂沉积病）是遗传性溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶活性缺乏所致，导致葡糖脑苷脂在巨噬细胞的溶酶体内堆积。随着时间的推移，这种病和其他贮积病可导致肺间质改变。然而，其常见的CT扫描改变是斑片状毛玻璃样阴影和网状结节阴影，而不是见于此例病人的囊肿和散在的结节13。贮积病的骨骼表现包括一种典型的长骨烧瓶状外观（由于骨皮质变薄），骨硬化性病变和骨坏死性病变，不像这个病例的边界清晰的溶骨性病变14,15。此外，这些疾病通常累及比此例病人更年轻的病人，除了肺和骨骼外还累及其他器官系统。因此，此例病人似乎不太可能患有一种脂质贮积症。
　　组织细胞病
　　我考虑的最后一类疾病是组织细胞病，因为此例病人的活检标本内含有肉芽肿，它是由组织细胞组成的。组织细胞病的特征是组织细胞在各种组织内堆积，包括组织细胞（巨噬细胞）和树突细胞的反应性疾病和肿瘤形成性疾病16-19。这些疾病中的两种尤其值得考虑。
　　埃德海姆—切斯特（Erdheim-Chester）病通常表现为骨骼病变，20%～35%的病例还有肺部受累20,21。该病通常侵犯中年人，肺部受累的病人可出现咳嗽和呼吸困难。骨骼X线片通常显示长骨的骨硬化性病变和溶骨性病变。肺部受累病人的胸片通常显示间质浸润，经常有胸膜病变。这个病例有可能被诊断为埃德海姆—切斯特病，但此例病人的骨骼受累形式不典型，而且胸部CT上的散在结节和囊肿不是本病的特征22,23。
　　在这个病例中 ，要考虑的最后一个疾病是朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。LCH的特征是朗格汉斯细胞在各种器官内堆积，常常伴有炎症和嗜酸性粒细胞24,25。朗格汉斯细胞位于上皮表面（例如皮肤），它在上皮表面的主要功能（移行到区域淋巴结后）是向T细胞递呈外源性抗原，从而协助启动适应性免疫应答。LCH可累及骨和邻近组织，包括脑垂体、肺、皮肤、淋巴结、肝、脾和骨髓。肺LCH罕见，约占间质性肺病病例的5%20。 90%以上的肺LCH病例发生在吸烟的成人中25。该病可表现为非特异性呼吸系统症状，例如咳嗽和呼吸困难，但病人经常没有症状，只是在常规影像学检查中被发现。胸片通常提示间质性肺病，CT扫描显示有结节和囊肿，主要位于肺上叶。肺功能试验可能显示一种限制性通气缺陷和（或）阻塞性通气缺陷。60%～85%病人的一氧化碳肺弥散量降低，就像此例病人这样25。患者可发生骨病，特点是破坏性溶骨性病变，在扁骨中更多见24。

　　吸烟相关性肺疾病
　　在这个病例中，最后要考虑的是患者的吸烟史。吸烟与发生慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌有关，但也与一系列相关的间质性肺病（呼吸性细支气管炎、呼吸性细支气管炎间质肺病和脱屑性间质性肺炎）有关联。这些病在吸烟者中偶有发生，它们似乎没有见于COPD和肺癌病例的相同的剂量相关特征26。这些病通常表现为毛玻璃样阴影，但没有骨骼表现。因此，在这个病例中不予考虑。然而，肺LCH通常有结节和囊性病变，分布在上肺野，就像在这个病例中见到的那样。
　　总结
　　这例病人的影像学检查显示肺部有结节性和囊性病变，骨骼中有边界清晰的透明病变，他还有吸烟史，我认为最可能的诊断是累及肺和骨骼的LCH。在10%～40%的病例中，可用支气管镜检查加支气管肺泡灌洗以及经支气管活检进行诊断25。然而，考虑到该病例在之前的3个月中难以确诊，我猜测其诊断性操作是1次使用视频辅助胸腔镜手术做的手术肺活检。南希·李·哈里斯医师（病理科）：能否请医学生们谈谈他们的诊断？
　　一名哈佛医学生：医学生们的鉴别诊断是以此病例的下述特征为依据的：病人吸烟的事实，疼痛的溶骨性病变，上肺叶有囊性透明病变，多次培养阴性，实验室检测结果正常，活检标本检查时有肉芽肿的特征。我们认为，最能将这些特征统一起来的诊断是LCH，应实施经支气管活检或开胸肺活检。
　　哈里斯医师：西弗斯医师，请告诉我们你的意见和你是怎么确诊的。
　　西弗斯医师：我们曾经高度怀疑是某种感染性疾病，但感染性疾病的检查阴性。放射科医师认为胸部CT所见是肺LCH的特征，我们赞同该诊断可以同时解释病人的肺部和骨骼病变。在做视频辅助胸腔镜手术之前，我们要求病理科在再次复核骨活检标本时，心里要想着肺LCH。
　　临床诊断
　　肺和骨骼的朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
　　本杰明·D·梅多夫 医师的诊断
　　累及肺和骨骼的朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
　　病理讨论
　　小阿布纳·路易斯赛布特（Louissaibt）医师：送病理检查的肩胛骨活检标本显示有广泛性坏死，有显著的急性炎症和组织细胞聚集，被判断为坏死性肉芽肿（图3A和3B）。最初的诊断是伴有坏死和肉芽肿的急性骨髓炎。尽管微生物染色检查阴性，但仍考虑感染性原因的可能性大。
　　当放射科医师提出了LCH的诊断后，我们再次检查了切片。当时可以清楚地看到，事实上的确有成片的组织细胞，这些组织细胞没有形成分散的肉芽肿，但有着肿瘤的外观（图3C）。这些细胞的核较长且有槽，核/浆比值比典型的巨噬细胞高，这些特征提示是朗格汉斯细胞。没有嗜酸性粒细胞。免疫组化染色检查显示，CD1a和朗格汉斯细胞特异蛋白（langerin）阳性，它们在这种情况下是朗格汉斯细胞的特异性标志物（图3D和插图），证实了LCH的诊断。缺乏嗜酸性粒细胞的病例不常见，但可以发生。广泛性坏死和中性粒细胞聚集在LCH也不常见，并导致了最初的误诊。

　　这个病例描述了确诊组织细胞病或树突细胞病的困难性。组织细胞和树突细胞是感染性炎症疾病和非感染性炎症疾病的常见成分，而且组织细胞病和肿瘤可能有显著的炎症背景。因此，病理检查与临床的联系至关重要，临床医师应毫不犹豫地将临床上对任何组织细胞病的怀疑告诉病理科医师。
　　根据影像学检查和他的吸烟史，我们认为此例病人患有累及骨骼的LCH，大概也累及到肺，提示是多系统疾病27（表2）。据报道，大约5%～15%的肺LCH病例有肺外受累，最常见的是骨骼，就像此例病人这样28-30。这些病人肺部病变和骨病变的关系还不清楚。人们通常认为肺LCH是吸烟因素引发的一种反应性病变28，建立在基因座[例如人雄激素受体（HUMARA）基因的基因座]多态性基础上的检测显示，多数病例是多克隆性的29。相反，骨和其他肺外部位的LCH通常被认为是朗格汉斯细胞的肿瘤19，而且HUMARA基因分析显示多数病例的病变是克隆性的31。然而，某些多克隆性肺部LCH病变有可能引起克隆性外生物（outgrowth）29。因此，有可能是这例病人肺部反应性病变中的1个产生了1个克隆，此克隆能够独立生长，不依赖于肺部微环境，并产生了骨病变。或者是此例病人的原发病变可能在骨中，由于吸烟造成的细胞因子环境，使肿瘤形成性朗格汉斯细胞被募集到肺，并在肺部增殖。最后，这两种病变有可能源于循环中一种共同的前体细胞，已有研究提示存在这种前体细胞23,33。

　　哈里斯医师：梅多夫医师，你是怎么治疗这例病人的？
　　梅多夫医师：处理此病的关键步骤是让病人戒烟。戒烟可使很多病人的病情稳定，甚至发生逆转。一些病人有进展性疾病，所以监测病人的肺功能很重要。对于进展性疾病，可试用皮质类固醇，尽管我知道没有随机试验显示皮质类固醇治疗有益。骨病变可用局部注射皮质类固醇和手术切除治疗，骨病变是可以根治的，此例病人接受了手术。
　　帕特里克·J·特洛伊医师（肺和重症监护医学科）：确定LCH的诊断后，我们告知病人吸烟与肺LCH强相关。病人同意戒烟，并且说自己能够戒烟，无需药物治疗。大约在出院后3个月随访时，他报告劳力性呼吸困难和疲乏减轻。随访性肺功能检查显示一氧化碳弥散量完全正常。
　　阿博特医师：患者戒烟后3个的随访性CT检查显示，以前看到的小结节和囊肿几乎完全消失（附录中的图1A，附录和本文全文可在NEJM.org上获取）。随访性左肩X线片显示有骨痂形成的证据，溶骨性病变和伴随的骨折愈合（附录中的图1B）。患者戒烟9个月后的随访性股骨X线片（附录图1C）显示，内侧的骨干有轻度皮质增厚，此特点符合溶骨性病变正在愈合。还没有复查股骨CT。
　　哈里斯医师：我没有找到有关戒烟后LCH骨病变愈合的报告，尽管LCH的肺部病变和孤立性骨病变都有可能自行消失27。无论是从一个病变发展到另一个病变，还是两个病变都源于相同的前体细胞，此例病人的骨骼和肺部病变似乎可能有克隆相关性，其存在和增殖依赖于相同的刺激32,33。
　　解剖学诊断
　　骨和肺部的朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
　　（N Engl J Med 2010;362:2013-22. May 27, 2010）［0750501]（蒋鸿鑫 译）