迈克尔·E·魏因布拉特等 美国波士顿市布里格姆和妇女医院风湿病学、免疫学和变态反应科等
一名54岁的妇女因呼吸衰竭、低血压和有1处肺空洞病变被收入本院。
她有类风湿关节炎，但其他方面的情况一直良好，直到入院前大约1周，她才出现上呼吸道症状、咳嗽和气短。住院当天，病人呼吸困难加重。病人给她的内科医师打了电话，医师建议她去医院检查。在她准备离家时症状加重，她出现虚脱，于是打电话向急救医疗服务（EMS）求助。
当EMS救护人员到达时，病人意识丧失，呼吸微弱，脉搏摸不到。救护人员开始实施心肺复苏和胸部按压，并采用一个与手提式气囊-阀门设备连接的面罩进行通气，随后她被送到另一家医院的急诊部。
到达另一家医院时，病人仍在接受手动通气，血压110/70 mm Hg，勉强摸到脉搏（110次/分钟），体温38.9℃。瞳孔直径3 mm，对光反射极弱，口腔黏膜干燥，右肺野呼吸音减弱，四肢发冷和发绀。心电图显示窦性心律（120次/分钟），有左室肥大和复极异常的证据。动脉血气分析结果见表1。医师给予病人纳洛酮，并在使用依托咪酯和琥珀胆碱的条件下进行气管插管。插管操作后，医师从患者的气管插管中吸出大量鲜红色血液。医师开始进行机械通气。实验室检查结果见表1。
胸部X线片显示气管内插管到位，其下端位于（气管）隆凸上4.5 cm。整个右肺可见弥漫性气腔阴影，右上肺叶有围绕1个中心空洞（直径6 cm）的致密实变影，左下肺叶有斑片状气腔阴影。右侧后部有胸腔积液，没有气胸。骨性胸廓似乎未受损。1根中央静脉导管被放置在右侧颈内静脉中。病人的血压突然降至70/44 mm Hg，出现无脉性电活动。医师给予病人静脉去氧肾上腺素、生理盐水、碳酸氢钠、氯化钾、头孢曲松、万古霉素和阿奇霉素。在第1次检查后24分钟复查胸部X线片，显示有1个大的右侧张力性气胸，纵隔结构向左移位，以及右肺完全萎陷。左下肺叶的气腔阴影没有变化
所有的管子和导管似乎都在合适的位置。医师将1根血管导管放入患者的右下胸腔，立即释放出压力作用下的气体。胸外科医师在患者的右侧第2肋间插入1根胸管，该导管与胸腔引流系统（包括一个水封瓶）相连，医师发现有明显漏气。随后拍摄的胸部X线片显示右上肺叶部分性再膨胀。纵隔左移，左肺有1个边界不清的阴影，没有胸腔积液。气管内插管终止于胸部气管上部，中央静脉导管位于上腔静脉内。实验室检查结果见表1。病人被转至本院。
病人已患关节炎10年，主要特点是双侧手足关节的不对称性肿胀，她的类风湿因子检测结果阴性，抗核抗体阳性，滴度为1:40～1:80（核糖体型或核仁型）。她先后使用非类固醇类抗炎药（NSAID）、柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤治疗，病情部分缓解。住院前2年半，病人在服用甲氨蝶呤期间病情复发1次，表现为双侧手足关节肿胀、腕管综合征和晨僵。甲氨蝶呤加量，但她又出现了脱发和肝功能试验结果异常。住院前2年，病人停用甲氨蝶呤，开始用阿达木单抗，症状迅速完全缓解。住院前3个月，病人前往其风湿科医师处接受常规随访，她感觉良好，没有关节疼痛或僵硬，体检结果正常。她的血沉13 mm/小时，血清抗环瓜氨酸肽抗体水平为145 U/ml(正常<20 U/ml)。11年前，病人被诊断出格雷夫斯病（毒性弥漫性甲状腺肿），曾接受放射性碘治疗。她患有高胆固醇血症和过敏性鼻炎，2年前，因子宫平滑肌瘤接受了子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术
她的父母都曾患有高血压，她的母亲患类风湿关节炎，并且在40多岁时发生过1次心肌梗死。病人离异，在办公室工作，并有已成年的子女。病人不吸烟，也不饮酒，没有已知的药物过敏。她使用的药物包括依折麦布、辛伐他汀、左甲状腺素和阿达木单抗（40 mg/周，皮下注射）。
医师体检时，她有气管内插管并且意识丧失，伴中心性和外周性紫绀，没有自主运动。病人的股动脉和颈动脉搏动强，没有桡动脉搏动。病人的血压105/70 mm Hg，脉搏115次/分钟，体温38.1℃， 采用机械通气进行呼吸，血氧饱和度不能检测。瞳孔（直径）4 mm，光照后缩至3 mm。颈软，呼吸音粗。四肢发冷并且皮肤斑驳。其余的检查结果正常。
空气从胸管逸出，每吸入500~600 ml气体即有300～400 ml逸出。尿液分析显示白蛋白3+，每个高倍视野有5～10个红细胞和3～5个白细胞，以及中等量的细菌。毒理学筛查显示苯二氮卓类阳性。其他实验室检查结果见表1。实验室工作人员对病人的血和尿液样本进行培养。在病人到达本院时，医师立即静脉给予维库溴铵（10 mg），并继续给予生理盐水和去氧肾上腺素，同时还给予去甲肾上腺素，使收缩压超过90～100 mm Hg，医师还使用了碳酸钙、碳酸氢盐、加压素、万古霉素、头孢曲松和克林霉素治疗。胸部X线片显示气胸伴右中、下肺叶萎陷，以及其余肺部的多灶性斑片状阴影，胸管位于右侧中部肺野，气管内插管位于胸廓入口水平，颈内静脉导管位于上腔静脉内。
医师给病人插入1根中央动脉导管。外科会诊医师在右侧胸部又放置了1根胸管，并将第1根胸管夹住，然而，仍有漏气。我们征求了麻醉科医师的意见，将气管内插管向下送入左主干支气管，右侧胸管漏气消失。然而，复查动脉血气水平（表1），结果显示氧合不足，因此将气管内插管撤回到（气管）隆凸的水平之上。胸外科医师在床旁进行支气管镜检查和右肺肺泡灌洗，发现水肿和炎症，但没有支气管内病变。在检查过程中，病人出现低血压和无脉性电活动，医师施行心肺复苏，病人的脉搏恢复。病人到达急诊部后5.5小时被转送到外科重症监护病房。
医师采取了接触性预防措施。尽管使用了升压药和碳酸氢盐，但患者的代谢性和呼吸性酸中毒持续存在。淀粉酶和脂肪酶水平正常，其他检查结果见表1。病人又出现了无脉性电活动，复苏失败。病人到达急诊部后8小时被宣布死亡。
医师进行了一次尸检。
鉴别诊断
迈克尔·E·魏因布拉特医师：我们能否回顾一下放射学检查结果？
杰拉尔德·F·阿博特医师：在另一家医院拍摄的第一张胸部X线片（病人仰卧位）（图1A）显示，整个右肺有广泛的气腔阴影，右上肺叶有围绕1个界限清楚的空洞（直径大约6 cm）的致密实变影。左下肺叶有斑片状气腔阴影。整个右侧胸腔笼罩在密度增加的阴影下，提示有胸腔积液（积液在后部）。在另一家医院拍摄的第二张胸部X线片（图1B）显示，右侧颈内静脉内有1根新的导管（延伸至上腔静脉），右侧有张力性气胸，气体向下延伸至肋膈沟。整个右肺几乎全部萎陷，肺尖部仍有一些充气，纵隔结构向左移位，左肺密度增加，该特点符合肺不张。此后不久拍摄的第3张胸部X线片（图1C）显示，右侧胸腔内有1根位置合适的胸管，右肺部分性再膨胀，但有持续存在的实变、肺不张和气胸。左肺有轻度间质性肺水肿。
病人转入本院后拍摄的1张有代表性的胸部X线片（图1D）显示，右侧胸腔内有第2根胸管，并且气胸几乎完全消失。双肺有逐渐增多的弥漫性气腔阴影，这一特点符合肺水肿，而且有双侧胸腔积液。
魏因布拉特医师：这名54岁的妇女患有类风湿关节炎，类风湿因子阴性，她因呼吸衰竭、低血压、发热和肺空洞性病变被收入本院，并在数小时后死亡。是什么引起了肺空洞性病变？鉴别诊断包括风湿性疾病本身、恶性肿瘤和感染。
类风湿关节炎的肺部表现
类风湿关节炎可有肺部并发症1。在类风湿因子阳性的病人中，肺部类风湿结节最常见，但也可有皮下类风湿结节。肺部类风湿结节可形成空洞，偶尔但很少导致支气管肺瘘。肺部结节和空洞有可能出现在有煤尘、硅石或石棉职业暴露的类风湿关节炎病人中，它被称为卡普兰（Caplan）综合征（类风湿关节炎-尘肺综合征）。见于类风湿关节炎病人的其他肺部病变包括间质纤维化、胸膜炎、胸腔积液、支气管扩张、细支气管炎、肺动脉高压和罕见的肺血管炎。其他可产生空洞性病变的风湿性疾病包括各种肺血管炎，其中最值得注意的是韦格纳肉芽肿病。
这例病人类风湿因子检测阴性和没有皮下结节的事实，使她不太可能有空洞形成的肺部类风湿结节。她没有职业暴露，类风湿肺病的其他表现与她的临床表现不一致。虽然韦格纳肉芽肿病可以发展为毁坏性肺病，包括肺出血，但这例病人的病史中没有提示该诊断的线索。
恶性肿瘤
类风湿关节炎病人发生某些类型恶性肿瘤的危险有可能增加，包括结内和结外淋巴瘤，用免疫抑制剂治疗关节炎有可能增加恶性肿瘤的发病危险。然而，这例病人的病情迅速进展，极不可能是恶性肿瘤。
感染
发热史以及病情在1周内迅速发展，强烈提示肺部病变是一种感染性疾病。类风湿关节炎病人发生细菌性感染的危险增加。在一项来自明尼苏达州罗切斯特的人群研究中2，类风湿关节炎病人的感染（包括肺感染）危险几乎是对照病人的2倍
这种危险增加可归因于类风湿关节炎本身和（或）该病的治疗。
类风湿关节炎的治疗
该病人在10年间接受了多种类风湿关节炎疗法。最初，她接受NSAID治疗。这类药物可减轻该病伴发的晨僵、疼痛和肿胀，但不能改变该病的病程，这与患者关节变形、疲乏、体重减轻、贫血和过早死亡相关。在最近几十年里，类风湿关节炎的治疗已有了很大进展，例如引进了缓解疾病的抗风湿药物（DMARD），它们确实可减慢和阻止疾病的进展，而不是简单地减轻症状3。现在，一旦诊断为类风湿关节炎就立即开始DMARD治疗，因为早期开始治疗可降低病残率，也许还可降低类风湿关节炎的相关死亡率。该病人在接受柳氮磺吡啶治疗后使用了甲氨蝶呤，目前，甲氨蝶呤是全世界应用最普遍的DMARD4。
因为患者的肝功能试验结果异常，所以停用甲氨蝶呤，并且开始使用抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗来控制她的类风湿关节炎。美国有3种获准使用的抗TNF疗法：英夫利西单抗和阿达木单抗（单克隆抗体）以及依那西普（一种可溶性TNF受体）。所有这3种药都可减轻类风湿关节炎的体征和症状，对患者的生活质量和功能有益，并能减缓关节病的结构性进展。该病人一直接受阿达木单抗（一种完全人源化的单克隆抗体）治疗，由病人自行用药(皮下注射40 mg，通常隔周1次)，加或不加甲氨蝶呤。与使用所有抗TNF治疗一样，加用甲氨蝶呤时的临床疗效更好5,6。
尽管大多数病人在2～4周内对抗TNF治疗产生临床疗效反应，但感染是潜在的严重并发症。TNF是一种细胞因子，是一种炎症和免疫调节的重要介质，对单核细胞、中性粒细胞、B细胞和T细胞的功能有作用。因此，毫不意外，阻断它的作用会导致对感染的易感性。这种治疗会导致该病人有发生何种感染的危险呢？
细菌性感染
有人报告，在接受抗TNF疗法的类风湿关节炎病人中，细菌性感染（包括肺感染）的发生率高于未接受上述治疗的病人7,8，但这不是一个普遍现象。许多这类病人还使用了皮质类固醇，这些药物增加感染危险的作用必须予以考虑9。
对于接受抗TNF治疗的病人而言，肺炎球菌感染是一个尤其需要重视的问题，因为TNF-α似乎对于清除肺炎链球菌感染很重要10,11。在接受抗TNF治疗的病人中，已有致死性肺炎链球菌感染病例的报告12,13。我们建议所有病人在开始抗TNF治疗前接种肺炎链球菌疫苗13。我们未被告之此例病人是否接种了疫苗。
我们还需要考虑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染和继发于吸入性肺炎（混合的细菌性感染）的空洞形成。病人没有提示MRSA感染的皮肤病变史，没有增加吸入危险的精神状态改变或吞咽困难史，所以不太可能是这些原因。
分枝杆菌感染
结核病可见于使用抗TNF治疗时。TNF通过形成肉芽肿对控制和遏制细胞内病原体很重要14-16。在英夫利西单抗和阿达木单抗最初的研发期间，结核病的报告很少。自从这些药物获得食品与药物管理局批准后，报告的结核病病例数逐渐增多17。治疗开始后，典型病例的感染症状出现得相对较快（平均12周），提示是潜伏性感染再激活，而不是原发性感染。半数以上的病人同时使用了其他免疫抑制疗法，半数病人有肺外结核病，包括播散性结核病。在接受TNF阻滞剂治疗的类风湿关节炎病人中，发生结核病的相对危险据估计是未接受这些药物治疗者的4倍，而且是普通人群的近20倍18,19。
开始治疗前，为了确定该病人是否有结核分枝杆菌暴露，进行了纯蛋白衍生物（PPD）试验，结果阴性，但因为类风湿关节炎病人存在无反应性，所以，尽管有潜伏性感染，但其PPD试验结果仍有可能阴性。在开始抗TNF治疗前，医师必须确定病人是否有暴露于结核病的危险因素（例如家族史、职业和旅游史，或者来自结核病流行地区的移民），以帮助确定潜伏性疾病的危险。由于此例病人已接受阿达木单抗治疗2年，如果是结核病，则最可能是一次新的原发性感染。
在接受抗TNF治疗的病人中，非典型性分枝杆菌感染也有报告20。然而，此类感染不可能造成在这例病人中见到的迅速进展的暴发性疾病。
真菌感染
真菌感染（包括组织胞浆菌病21、隐球菌感染22、球孢子菌病23和曲霉病）也可见于接受抗TNF治疗的病人24。没有到上述感染流行区的旅游史以及病情迅速进展，对于这个病例而言，大多数真菌感染都不太可能。
总结
此例病人的病程最符合一种可导致空洞性肺病的快速进展的肺感染。考虑到它的（进展）速度，该病很可能由一种有荚膜的细菌引起，而不是一种分支杆菌或真菌引起的，在这个范畴内可引起这种严重疾病的最常见致病菌是肺炎链球菌。因为服用甲氨蝶呤和（或）TNF阻滞剂的类风湿关节炎病人，有发生严重感染的危险，所以，病人、初级保健医师和其他健康保健工作者，需要意识到在这些病人中快速识别和早期治疗感染的重要性。我们建议服用上述药物的病人，每年接种肺炎球菌和流感疫苗。病人必须知道，如果他们出现发热或其他感染体征，必须迅速接受评估。延误感染的诊断和延迟启动治疗，可导致灾难性后果，就像这个病例一样。
临床诊断
细菌性肺炎，伴脓肿形成和空洞形成。
迈克尔·E·魏因布拉特 医师的诊断
细菌性肺炎，伴脓肿形成和空洞形成，最可能由肺炎链球菌引起。
病理讨论
阿诗雅娜·F·科列伊士（Aashiyana·F·Koreishi）医师：尸检时，两肺的总重量为1818 g (参考范围为685～1050 g)，右侧有胸腔积液（150 ml）。右上肺叶有致密实变，并且含有1个空洞，直径8.5 cm (图2A)。我们没有发现空洞与胸膜腔或支气管之间有交通的肉眼证据。这提示该脓肿没有发生自发性破裂，在这种病例中，我们原来预期会见到1处大的胸膜缺损。针头损伤导致的缺损太小，肉眼检查看不见。组织学检查显示肺组织充血，空洞周围有血栓形成的血管（图2B）。肺泡腔被纤维蛋白和组织细胞充满，并伴有坏死。沿小叶间隔和支气管血管束可见到细菌菌落（图2C），这一特点符合细菌沿着肺淋巴管生长。组织标本的革兰染色显示在气腔内和巨噬细胞内有大量革兰阳性球菌，大多排列成链（图2C，插图）。（病人）死前的支气管灌洗液培养显示A族β溶血性链球菌（化脓性链球菌）阳性。血培养阴性。肺、心和肾的微血管内有多个血栓（图2D），这种所见符合弥漫性血管内凝血。双侧肾脏显示急性肾小管损伤。其他检查所见包括轻度左心室肥大和冠状动脉病。
A族β溶血性链球菌是肺炎的一种罕见病因，占社区获得性（肺炎）病例的1%以下。在A族β溶血性链球菌引起的侵袭性感染中，肺炎约占11%。总体上，肺炎的危险因素与侵袭性A族β溶血性链球菌感染的危险因素相似，它们包括糖尿病、充血性心力衰竭、慢性肺病、恶性肿瘤和免疫抑制25,26。在这种情况下，肺炎可造成严重的间质性或融合性支气管肺炎，经常是坏死性的（就像在这个病例中表现的一样），有可能导致脓肿形成和空洞形成。感染可表现为一种通过淋巴管的丹毒样播散，就像在这个病例中一样，并且有可能引起胸腔积液和脓胸。
A族β溶血性链球菌性肺炎的死亡率高达38%，高于坏死性筋膜炎的死亡率（26%）和侵袭性感染的总死亡率（12%）25-27。据报告，大约三分之一的A族β溶血性链球菌性肺炎病例，发生中毒性休克综合征。中毒性休克综合征的共识性定义包括低血压（收缩压≤90 mmHg）加≥2种以下表现：急性肾功能衰竭、凝血功能异常、肝功能异常、急性呼吸窘迫综合征、全身性皮疹和坏死性筋膜炎26-28。该病人有低血压、肝功能试验结果异常、凝血功能异常，以及弥漫性血管内凝血和急性肾小管损伤的组织学证据，因此，她（的病情）符合中毒性休克综合征的（诊断）标准。
莫顿· N·斯沃茨医师（感染病科）：在肺的其他部位是否有透明膜形成（提示流感病毒感染后出现侵袭性链球菌感染）的组织学证据？
科列伊士医师：没有弥漫性肺泡损伤的证据。
南希·李·哈里斯医师（病理科）：魏因布拉特医师，您是否有关于正在使用TNF阻滞剂的病人发生A族β溶血性链球菌感染的资料？
魏因布拉特医师：有1篇报告描述了1例正在接受依那西普治疗的病人，发生这种微生物所致中毒性休克综合征的情况29，我也有1例正在接受依那西普治疗的病人，发生了与A族β溶血性链球菌感染相关的中毒性休克综合征。这种微生物不常与抗TNF治疗相关。
玛格丽特·西顿医师（风湿病科）：我们见到一些来自海外的病人，他们过去曾接受过结核病的治疗。这些病人是否应接受TNF阻滞剂的治疗？
魏因布拉特医师：对于有发生耐（药）结核病潜伏感染危险的病人，我在开始抗TNF治疗前要与感染病科的同事一起商讨最佳抗微生物治疗方案。
解剖学诊断
在1例接受抗TNF抗体治疗的病人中发生的侵袭性A族β溶血性链球菌感染，伴有急性坏死性支气管肺炎和空洞形成，并且有中毒性休克综合征的证据。
（N Engl J Med 2009;360:1770-9.April 23,2009）（蒋鸿鑫 译）
