病历报告
一位89岁的男性因进行性呼吸困难入住本院。
病人有糖尿病、冠状动脉病和完全性心脏（传导）阻滞，他的健康状况一直没有什么变化，直到住院前6个月，他出现了呼吸急促。他的运动能力逐渐减弱，以前能步行3个街区，现在只能爬一段楼梯。住院前3天，他的呼吸困难加重，平地走2～3步都有困难。在以后的2天中，他的子女发现他嗜睡，与家人的交流减少，食欲降低，尿量减少，步态不稳。住院当天清晨，他们打电话叫了急救医疗服务。当急救人员到达时，病人坐在那里，呼吸费力。他的血压是118/70 mmHg，脉搏60次/分，双侧肺野有音。用指血测定的血糖水平为230 mg/dl(12.8 mmol/L)，心电图（ECG）显示起搏心律，无异位心律。急救人员在将他送往本院的途中给他吸氧（15 L/分）和使用呋塞米，他的症状有所好转。
病人没有发热、寒战、盗汗、胸痛或下肢水肿。他的慢性干咳没有变化。他在近2个月内体重约减少了2.3 kg。他有冠状动脉病（10年前放置了1个支架）、糖尿病、高血压、高脂血症、脑血管病、骨关节炎、听力减低、眩晕和白内障，他曾做过经尿道前列腺切除术。6年前，他因晕厥就诊时被诊断出完全性心脏（传导）阻滞，当时ECG显示心房率120次/分，有完全性心脏（传导）阻滞和室性逸搏心律，30～33次/分。医师给他放置了1个起搏器。胸片显示双肺有粗网状阴影，在肺底最显著。
病人独居，自己购物和做饭。他退休前是管工，在造船厂工作时有石棉暴露史。病人曾吸烟50年，每天吸3包烟，14年前戒烟，偶尔饮酒，不使用违禁药。他的母亲49岁死亡，死因不详，父亲死于结肠癌，1位兄弟有心脏病和石棉沉着病。他的成年子女身体健康。病人用的药物包括二甲双胍、罗格列酮、阿司匹林、卡托普利、美托洛尔、阿托伐他汀、呋塞米、妥拉磺脲、硝苯地平和西咪替丁。他没有过敏史。
在急诊科进行的体检显示，体温36.1℃，血压105/43 mmHg，脉搏81次/分，呼吸28次/分。氧饱和度在呼吸周围空气时为78%，经鼻管吸氧（6 L）时为91%，使用无回吸面罩（nonrebreather mask）呼吸时为100%。右房上方14 cm处可见颈静脉搏动。双侧下1/2肺野有捻发音,偶尔可听到呼气性喘鸣，其余体检结果正常。实验室检查结果见表1。ECG显示起搏心律，88次/分。胸片显示双侧有斑片状气腔影，肺血管模糊，可能有少量胸腔积液。左胸壁有1个双导联起搏器。医师又给病人使用了呋塞米和聚磺苯乙烯，病人被收入内科。当天晚些时候，病人在别人搀扶下走路时出现晕厥发作，开始时收缩压为60 mmHg，5分钟后血压为140/68 mmHg。
次日，胸片显示气腔影减少，右侧膈胸膜有钙化斑，双侧肺底有粗网状阴影，囊状透光区增多。多次检测心脏生物标志物没有发现心肌梗死的证据。医师继续给他吸氧，使用卡托普利、阿托伐他汀和美托洛尔，并开始使用埃索美拉唑、胰岛素（根据高血糖的情况调整剂量）、肝素和小剂量阿司匹林，按需使用静脉呋塞米利尿。患者的劳力性呼吸困难持续存在。第3天，病人使用无回吸面罩吸氧10 L时的氧饱和度间断降至77%～85%。经胸超声心动图检查显示左室轻度向心性肥厚，射血分数为54%。右室显著扩张，运动功能减弱，有中至重度三尖瓣反流，肺（动脉）高压，收缩期和舒张期室间隔平坦，这些特征符合右室容量超负荷和压力超负荷。胸部计算机体层摄影（CT）显示心包和胸膜钙化，主动脉有轻至中度动脉粥样硬化，有1个双腔起搏器，导线在无名静脉、右心耳和右室间隔部。气管旁、肺门和隆凸下淋巴结肿大，直径范围为1.5～2.3 cm。双侧肺野可见囊性改变和间隔增厚，伴支气管壁增厚，有蜂窝样改变和牵拉性支气管扩张，有弥漫性不对称的毛玻璃样阴影。
在以后4天内，尽管使用了双水平和连续气道正压通气，患者在极轻微活动时再次出现呼吸困难和间断氧饱和度降低。医师给他使用头孢曲松、阿奇霉素、左氧氟沙星、泼尼松、吗啡、支气管扩张剂和更多的呋塞米。实验室检查结果见表1。第7天，医师给病人进行气管插管，开始机械通气，他被转入重症监护病房。尽管使用了升压药、广谱抗生素、硫酸吗啡、应激剂量皮质类固醇、静脉点滴胰岛素、静脉输液和最高水平的呼吸机支持，但他的病情继续恶化。第8天，他发生了无收缩性心脏停搏。医师根据家属的意见没有实施心肺复苏，并宣告病人死亡。
医师进行了尸检。
鉴别诊断
理查德·L·克拉丁医师：我们能否看一下影像学检查结果？
苏巴·R·迪古毛尔蒂（Digumarthy）医师：患者住院前6年的胸片（图1A）显示肺容量低。右侧膈胸膜有钙化斑，符合以前有石棉暴露。双肺底和右上肺叶有细微的网状阴影，令人担心有石棉沉着病。住院时的胸片（图1B）显示，有弥漫性不对称的气腔影。右肺受累较严重，左心后区阴影增多，提示左下叶异常。右侧膈胸膜的钙化斑没有变化。住院时的胸部CT（图1C、1D和1E）显示纵隔淋巴结突出，可能是反应性淋巴结肿大。主肺动脉增大，提示存在肺动脉高压。双侧有胸膜下网状阴影和多个囊肿，主要在双肺下部。这些病变代表有肺纤维化和蜂窝形成。还有弥漫性不对称的毛玻璃样阴影。弥漫性毛玻璃样阴影的鉴别诊断范围广，但在此病例中可分为两类，一类是与基础肺纤维化（石棉沉着病）没有直接关系的疾病，另一类是有直接关系的疾病。在第一类疾病中，肺水肿是有可能的，但可能性不大，因为（阴影）分布不对称和没有胸腔积液。其他可能性包括在原有肺纤维化基础上发生的肺炎和肺出血。这些阴影也可能与基础肺纤维化有直接关系，有可能表示存在急进性肺纤维化和弥漫性肺泡损伤。
克拉丁医师：我们能否看看超声心动图检查结果？
艾伦·L·巴吉什（Baggish）医师：住院前6个月的经胸超声心动图检查，提供了有用的基线信息。当时他有轻度左室向心性肥厚（室间隔11 mm，左室后壁11 mm），左室收缩功能正常（射血分数74%）。主动脉瓣中度钙化，瓣叶增厚，右主动脉瓣和无冠主动脉瓣的瓣叶融合，但没有出现有临床意义的狭窄。右室大小、收缩功能和估计的收缩压峰值正常，没有显著三尖瓣反流，右心内有1根起搏器导线。
住院第3天的经胸超声心动图检查（图2A），再次证明有轻度左室向心性肥厚，射血分数54％。主动脉瓣钙化没有明显进展，不存在有临床意义的主动脉瓣狭窄。相比之下，右室显著扩张和运动功能减弱。现在他有中至重度三尖瓣反流和肺动脉高压（图2B和补充附录中的视频，视频和本文全文可在NEJM.org上获取），右室－右房收缩期峰值压力阶差为64 mmHg，表明肺动脉收缩压峰值至少是64 mmHg。收缩期和舒张期室间隔平坦，符合右室容量和压力超负荷。
克拉丁医师：我知道该病例的诊断。这位老年男性的肺功能在6个月内逐渐下降，其间发生了1次肺功能急剧下降。他有150包—年的吸烟史，在造船厂作管工时有石棉暴露史。虽然他的暴露史细节不详，但可以确定他的暴露足以产生特征性的膈胸膜钙化斑和双肺底弥漫性实质内网状结节性浸润的放射学改变。1/3石棉沉着病病例的胸膜斑块是单侧的，就像在此例病人中那样1，而且肺石棉沉着病也可以没有胸膜斑2。超声心动图检查显示有三尖瓣关闭不全和右室收缩压显著升高，其证据是右房平坦和弯弓状，这些特征符合基础肺疾病引起的右心衰竭（即肺源性心脏病）。病人接受了抗生素、皮质类固醇和利尿剂的积极治疗，但其氧合状态进行性恶化，直至需要气管插管。他出现了呼吸性酸中毒，发生了无收缩性心脏停搏并死亡。这个病例的挑战是需要确定导致其慢性间质性肺病急性恶化的原因。
慢性间质性肺病
美国胸科学会（ATS）－欧洲呼吸学会提出的特发性慢性间质性肺纤维化的分类见表23，慢性间质性肺病的诊断依据通常包括症状（咳嗽和劳力性呼吸困难），放射学证据（间质网状结节性浸润和毛玻璃样浸润），生理学证据（肺受限），以及气体交换异常（其证据是肺的一氧化碳弥散量下降）。此例病人有劳力性呼吸困难，间质网状结节性浸润和毛玻璃样浸润的放射学证据。通常需要进行肺组织的组织病理学检查才能肯定诊断，并确定肺纤维化的原因。然而，高分辨力CT扫描可能足以诊断某些疾病（例如寻常型间质性肺炎、结节病和过敏性肺炎），使得临床医师可以轻松地放弃有创性活检。在目前这个病例中，病人有职业性石棉暴露史，有钙化的胸膜斑块（它是慢性间质性肺纤维化的放射学证据），符合最近修改的石棉暴露所致弥漫性间质性肺炎（肺石棉沉着病）的ATS诊断标准4,5。然而，在一些有职业暴露史和胸膜钙化斑的病人中，肺组织的组织病理学检查可显示间质性肺病的其他原因。
这例病人职业性石棉暴露的强度和持续时间不详。发生石棉沉着病的可能性，起病的快慢和疾病的严重程度，都取决于可吸入石棉粉尘暴露的强度和持续时间，有人估计，人一生的累计纤维暴露阈值是25根纤维/cm3-年（cubic centimeter-years）6。政府限制在工作场所使用石棉，按照职业安全和健康署的要求，环境中允许的石棉浓度稳步下降（目前是0.1根纤维/ml空气），已基本上消除了有严重石棉沉着病的病例。然而，由于石棉沉着病的潜伏期往往≥20年，在过去暴露的人中仍有新病例被诊断。在发展中国家，新的建设项目增多，而且管理控制往往不严格，有人预计将会出现一个肺石棉沉着病病例的新高潮，因此，有人呼吁全世界禁止使用石棉7。
在最初诊断时有肺失能证据的病人中，肺石棉沉着病的死亡率最高。吸烟史增加预期病死率。石棉沉着病病人中最常见的死亡原因是进行性石棉沉着病和肺癌，其死亡率是无石棉沉着病病人的2倍8。
慢性肺疾病病人的急性呼吸衰竭
此例病人的病情迅速恶化并死亡，这种临床表现较罕见。为此，考虑有可能重叠在石棉沉着病之上的疾病很重要。鉴别诊断包括感染、心血管并发症和非感染性肺部并发症。
感染
石棉沉着病病人发生肺部急性细菌、病毒和真菌感染的危险增加。机会性真菌（最常见的是曲霉菌属）感染引起的气道感染发病危险增加。这种易感性有可能反映了肺实质瘢痕形成导致的解剖结构变形，可能伴有牵拉性支气管扩张的黏膜纤毛清除功能减弱，或同时有慢性阻塞性肺疾病（COPD，通常是吸烟所致）。暴露于石棉的工人有可能出现抗核抗体和类风湿因子，它们是体液免疫异常的证据。此例病人不发热，白细胞计数基本正常，微生物培养没有分离出病原体，所以，感染不太可能是其病情急性恶化的原因。
心血管并发症
急性左室（功能）失代偿伴肺水肿，可以解释突然出现的斑片状肺部浸润和气体交换减少。然而，超声心动图检查没有发现收缩期射血分数下降，而且支持急性舒张性（心）功能不全诊断的证据很少。
非感染性肺部并发症
此类病人的肺功能急性恶化，可能是气道炎症、分泌物潴留和支气管痉挛导致COPD急性发作引起的。尽管这例重症病人没有详细的肺功能检测结果，但他150包—年的吸烟史说明他至少有COPD的成分。然而，他没有咳嗽和咯痰加重的前驱症状，并且存在双侧（肺部）浸润，这不符合COPD急性发作。他没有提示药物过敏的血嗜酸性粒细胞增多，也没有提示急性肺出血的咯血或凝血病。
在这例病人中应考虑肺栓塞的问题，石棉沉着病和石棉沉着病的恶性并发症，使患者易于出现高凝状态。CT血管造影可诊断多数病例的肺部大栓子，应被纳入诊断性检查中。但我们不太支持此诊断，我打算慎重地将其从导致呼吸功能减退的主要原因中排除。
慢性间质性肺病的加速期
近年来，越来越多的人认识到，数种类型的慢性间质性肺病——最常见的是寻常型间质性肺炎，但还有非特异性间质性肺炎和过敏性肺炎——可进入加速期，其特征是弥漫性肺部浸润和急性肺功能衰竭。这种急性发作可进展为急性呼吸窘迫综合征。受累病人的组织病理学检查所见差异很大，可能对判断预后有重要性9。有人报告了急性肺损伤的3种显微镜下表现：有弥漫性透明膜的弥漫性肺泡损伤，机化性肺炎，以及在慢性纤维化基础上的多发性成纤维细胞灶9。
在肺活检标本中有显著机化性肺炎的病人中，用皮质类固醇和环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗后的生存率最高。本院最近一项研究显示，与只有弥漫性肺泡损伤和间质纤维化的病人相比，有急性肺损伤和弥漫性肺泡损伤，并存在有临床意义的机化性肺炎的病人生存率升高10。
据我所知，在肺石棉沉着病病人中没有类似急性发作的报道，但也没有什么理由说为什么不应该发生，而且我见过数例得到组织学证实的病例。在没有更具说服力的诊断的情况下，我认为此例病人死于慢性肺石棉沉着病加速期（即急性发作）。皮质类固醇治疗无效，提示其组织病理学改变的特征是有透明膜的弥漫性肺泡损伤，而不是机化性肺炎。
理查德·L·克拉丁 医师的诊断
肺石棉沉着病急性发作（加速期）
病理讨论
尤金·J·马克医师：我们做了左肺尸检。肺重899 g，大约是正常重量的150%。脏层和壁层胸膜有黄色钙化胸膜斑，还有纤维性胸膜粘连。肺摸上去较坚实，切面硬，红棕色，有小的肺气肿区。
组织病理学检查显示，有间质纤维化和牵拉性支气管扩张，以及在胸膜下有囊状扩张的气腔，说明存在蜂窝状纤维化（图3A）。陈旧性间质纤维化累及很多肺组织，尤其是下叶。间质纤维化累及细支气管周围的间质，在支气管血管束之间有桥接纤维化，伴有肺结构单一化（simplification）（图3B）。陈旧性间质纤维化内偶尔可见石棉小体，它们是长的棕色串珠状物（图3C）。用铁剂染色后石棉小体被染成蓝色，它们半透明的细核清晰可见（图3D）。同时存在陈旧性间质纤维化和石棉小体，说明有（肺）实质石棉沉着病11,12。疤痕内有长的骨小梁（图3E）。这被称为树状骨化，是肺内陈旧性间质纤维化的一种表现13。
除了有蜂窝样改变的陈旧性间质纤维化以外，大片肺区含有纤维蛋白和透明膜（图3F）、机化的组织细胞性炎症和早期肺泡纤维化（图3G）或出血（图3H）。这一系列所见可诊断弥漫性肺泡损伤，又称急性间质性肺炎。在慢性间质性肺炎病人中，在慢性间质性纤维化的基础上叠加弥漫性肺泡损伤，可诊断慢性间质性肺炎加速期，一项研究显示，这类病人从住院日算起的生存期中位数是16天15。在这个病例中，加速期发生在石棉沉着病的背景下16。有人报告，一些有石棉沉着病的病人在短期暴露于高强度的石棉50年后，发生了迅速进展的肺功能衰竭。17
组织病理学检查显示，胸膜斑由病态细胞胶原组成，它是石棉暴露后出现的胸膜透明斑的特征。医师观察到的其他改变包括扩张的气腔（肺气肿的特征）和符合肺（动脉）高压的肺动脉改变。
解剖学诊断
肺石棉沉着病，演变为加速期。
胸膜透明斑。
（N Engl J Med 2010;362:1522-31. April 22, 2010）［0050301］
（蒋鸿鑫 译）
