1名来自得克萨斯州的50岁妇女，在初冬时出现了鼻塞、后鼻滴涕、肌痛、咳嗽和声嘶。她将其症状归因于“雪松热（cedar fever）”，得克萨斯州一种常见的环境变态反应，她每年冬天都有（上述症状），持续3～6周。鼻塞、后鼻滴涕和肌痛在6周内消退，但干咳和声嘶持续。她报告无发热、寒战、盗汗、关节疼痛、体重减轻、恶心、呕吐、腹痛、胸痛或皮疹。她还报告与病人无接触。
　　最初症状的特征是病毒性上呼吸道感染，虽然症状持续6周并不常见。声嘶通常由归因于上呼吸道感染的急性喉炎或声带过度使用引起，两者均为自限性。持续声嘶提示胃食管反流病、慢性声带过度使用、烟草暴露、良性声襞小结、甲状腺功能减退症或喉癌。不太常见的原因包括喉返神经损伤和浸润性疾病（例如淀粉样变或结节病）。在一次有针对性的病史采集和体检后，由耳鼻喉科医师对喉部进行直视（检查）经常是必要的。慢性咳嗽的鉴别诊断范围广，包括吸烟、血管紧张素转换酶抑制剂的使用、后鼻滴涕、胃食管反流病以及反应性气道病。咳嗽和声嘶的组合使我们想到以喉气管和肺部同时受累为特征的疾病，包括反复误吸、鳞状细胞癌、结核病、真菌感染（例如球孢子菌病或组织胞浆菌病）和炎症性病况（例如韦氏肉芽肿病）。
　　该病人的健康状况一直非常好。她的病史包括2年前左侧乳房上的一个良性肿物、二尖瓣脱垂和颈椎（C5水平）骨关节炎。她的用药包括脱氢表雄酮（DHEA）补充剂、碳酸钙和维生素D。她曾每天饮酒2份持续数年，但从不吸烟。（她）有胰腺癌、黑色素瘤和结肠癌的家族史。在过去的3年里，她曾经在英属维尔京群岛度假，并到美国大陆的几乎每个州都旅行过，作为其行销工作的一部分。
　　存在二尖瓣疾病提出了左心房增大从而导致喉返神经受压的极小可能性。持续饮酒以及癌症家族史引起了我们对累及喉返神经的喉癌或胸腔内癌的担心。该病人的广泛旅行（史）提示一种地方性真菌感染的可能性，根据她已经到过的地区，结核病的可能性不大。
　　该病人将其声音描述为微弱、带气息声和容易疲劳，并且注意到，在有背景噪声时说话困难。她不知道任何加重或缓解的因素。声嘶持续一整天，并且与疼痛无关。通过花更多的时间来进食和饮用，她适应了最初吞咽时出现的气哽发作。她的丈夫，一名耳鼻喉科医师，（对她）实施了软式喉镜检查，并观察到左侧声带麻痹。颈部、腹部和骨盆的计算机体层摄影（CT）检查显示没有异常。胸部CT显示左（肺）上叶内侧段上有一个（直径）10 mm 的针状小结（图1）。没有观察到纵隔或肺门腺病（即淋巴结肿大——编者注）。该病人被转到一家三级医疗中心接受进一步的评估。

　　气息声提示不完全对合的声带之间有过多的气体逸出。声带麻痹提出了以下可能性：肺中针状肿物有可能碰到或侵袭了喉返神经（迷走神经的一个分支）。非吸烟者中（出现）肺肿物的原因可能是原发性或转移性癌、肉芽肿或错构瘤。虽然成像检查未显示可能转移到肺的原发性内脏癌症（例如结肠癌或肾癌），但需要一次认真的检查来排除其他有肺转移倾向的癌症，包括乳腺癌、黑色素瘤和肉瘤。累及颅底和颈椎的感染或癌症也应予以考虑。
　　该病人因持续声嘶和干咳而就诊于转诊中心的一名耳鼻喉科医师。（她）没有耳分泌物、听力问题、平衡异常或耳鸣的病史。她报告没有鼻漏、喷嚏、咽喉痛、吞咽困难或疼痛、胃灼热、喘鸣、咯血或气短。没有甲状腺疾病史或结核暴露史。
　　该病人看起来健康。体温36.4°C，心率84次/分，血压112/62 mmHg，以及呼吸率18次/分。她的头颈部检查正常。她的声音带有气息声并且微弱。没有颈部或锁骨上淋巴结病，也没有甲状腺肿大或颈部肿物。心脏、呼吸系统、腹部和神经系统检查均正常。
　　软式视频喉镜检查显示声带外观正常，没有任何病变、萎缩或炎症。然而，左侧声带的外展和内收严重减弱，从而证实（声带）麻痹。会厌、假声带和杓状会厌襞均正常；下咽部没有分泌物的聚集（见视频，其与本文的全文均可从NEJM.org获取）。
　　该病人还接受了一名肿瘤科医师的查看。她的一般体检结果没有变化。白细胞计数为6400/mm3中性粒细胞64%，淋巴细胞25%，单核细胞5%，嗜酸性粒细胞4%，以及嗜碱性粒细胞2%。血红蛋白水平为13.1 g/dl，以及血小板计数为27.9万/mm3。血清电解质、血尿素氮、血清肌酐、肝酶、血清胆红素和乳酸脱氢酶水平全部正常。血清肿瘤标志物（CA 27-29和癌胚抗原）的测定值正常。从颅底到大腿中段的正电子发射体层摄影—计算机体层摄影（PET-CT）检查显示，右侧声带的（放射性）摄取（与左侧声带相比）不对称，这符合左侧声带麻痹（即右侧声带过度劳累）。左肺上叶中一个10 mm的小结（标准化摄取值为4.3），以及主动脉肺动脉窗中一个毗邻的8 mm纵隔淋巴结，也被观察到有摄取增强。
　　当存在一个肺小结时，体检的重点是揭示一种全身性疾病的证据，或者发现任何用于培养或活检的潜在部位，该部位或许可避免更具创伤性的肺部取样。（体检中）未发现这两种情况。此时，检查所见符合一种感染（例如结核病或真菌感染）、一种恶性病（例如肺腺癌）或一种炎症性病变（例如结节病）。PET扫描时的高代谢活性符合上述任何病变。不建议在孤立性肺结节的诊断评估中进行肿瘤标志物的测定，这种测定在本病例没有帮助。
　　伴纵隔淋巴结转移、左侧喉返神经受累以及声带麻痹的肺新生物的诊断受到怀疑。乳房磁共振成像检查显示无肿瘤的证据。5年前实施的结肠镜检查曾显示无异常。为了治疗可能的肺部感染，一名肺科医师开具了一份口服莫西沙星2周疗程的处方。结核菌素皮试为阴性。
　　由于临床病程和成像检查似乎不符合细菌感染，抗生素治疗似乎没有必要。此外，喹诺酮类的抗结核活性可使以后的分支杆菌培养呈假阴性。在开始抗生素治疗前有进行真菌病原体和分支杆菌病原体痰培养的指征。
　　莫西沙星治疗对该病人的症状没有影响。3周后复查胸部CT显示，左（肺）上叶小结（直径）增大到22 mm，附近有毛玻璃样阴影，主动脉肺动脉窗内的淋巴结增大到12 mm（图2）。在纵隔上部识别出一个（直径）6 mm的新淋巴结，以及在左肺尖、左下叶和右下叶识别出3个新的肺小结（<5 mm） 。

　　最初的小结快速生长（3周内大小加倍）符合一种高级别的淋巴瘤。肺淋巴瘤的影像学特征多变，但针状肿物并不常见。小细胞肺癌可以生长这么快，但在非吸烟者中发生这种情况的可能性小于吸烟者。还应考虑到伴肺转移的隐匿性腹内癌症，其在最初的CT扫描时没有被检出。由于已经出现了多个肺小结，因此应考虑心内膜炎伴脓毒性栓子，虽然缺乏心内膜炎的其他临床特征。由移行到肺的寄生虫（例如类圆线虫属或蛔虫属）引起的感染，可在到热带或美国的某些地区旅行后发生。然而，考虑到放射学检查所见和缺乏嗜酸性粒细胞增多，在本病例不太可能是这种感染。
　　在进行性肺结节性病变伴淋巴结病出现3个月后，没有全身性症状或肺外疾病令人惊讶。转移性黑色素瘤和来源不明的原发性癌是可能的诊断。进行性肺真菌感染（例如组织胞浆菌病）可能酷似一种癌，并有可能在临床上没有症状。
　　有淋巴瘤或结节病的病人有可能在缺乏症状的情况下表现出疾病的放射学证据。然而，对于这两种疾病而言，小结比淋巴结病突出是不典型的表现，并且小结的快速生长是结节病的不典型特征。
　　该病人接受了左肺上叶增大小结的一次CT引导下的经皮活检。组织病理学检查显示符合球孢子菌属的小球体（图3），以及局灶机化性肺炎伴嗜酸性粒细胞增多。没有癌症的证据。
　　如果该病人居住在得克萨斯州西部，则她有可能已获得了地方流行性球孢子菌病。我们有兴趣了解她在哪些地方旅行过，特别是她是否在球孢子菌病高度地方性流行的地区（例如亚利桑那州）停留过。喉返神经受到淋巴结或原发性小结的压迫，很可能是单侧声带麻痹的原因。
　　该病人被转给一名感染性疾病专科医师。血清球孢子菌属补体结合抗体滴度阴性。医师开具了氟康唑（剂量为400 mg/d）的处方。3周后获得的胸部CT扫描显示左（肺）上叶中的小结以及主动脉肺动脉窗中的淋巴结缩小，较小的肺小结已消失。在开始氟康唑治疗后6周，她的咳嗽减轻，声带麻痹消失，并且她的声音恢复正常。3个月后获得的胸部CT扫描显示左（肺）上叶有一个稳定的15 mm小结；纵隔淋巴结病不再明显。
　　源于增大的肺小结和压迫性纵隔淋巴结病的持续性声带麻痹，是本病例抗真菌治疗的基础。
　　在开始氟康唑治疗后5个月，该病人从一名有球孢子菌病专业经验的专科医师处寻求了第二种意见。她曾在过去的5年里到亚利桑那州旅行过数次。她最近的旅行是在出现症状前4周。球孢子菌抗体的血清学试验显示，酶联免疫吸附试验中IgG和IgM抗体阳性，而补体结合和免疫扩散试验的结果阴性。停用氟康唑。在10个月后随访时，该病人仍无症状，并且复查胸部CT检查显示，左（肺）上叶中的小结进一步缩小。
　　评论
　　我们的病人因声嘶就诊，声嘶是一种原因广泛的常见症状，包括局部刺激物（例如酒精、烟草、吸入性糖皮质激素、胃食管反流病、声音使用过度）、误吸、季节性变态反应、感染、新生物、神经肌肉障碍、声带创伤和喉返神经损伤1。声嘶的最初评估需要全面的病史采集、声音质量的主观评价，以及详细的体检（特别要注意头颈部）。原因不明的声嘶持续2周以上需要一次较详细的声音评估（例如音调、发声困难的程度以及对声音失能的量化）以及用直接或间接喉镜对喉进行检查1。
　　喉有4种重要功能（呼吸、吞咽、咳嗽和发声），这些功能需要完好的喉返神经。喉返神经的轴突与迷走神经一起在颈部走行。在纵隔上部，左侧喉返神经环绕主动脉，在气管食管沟内上行，并进入喉。右侧喉返神经环绕右锁骨下动脉。由于左侧喉返神经在胸腔内有一段较长的行程（图4），所以它较易于受损2,3。喉返神经损伤或受压有可能导致声带麻痹（单侧或双侧以及暂时性或永久性）。单侧声带麻痹可引起发声困难、带气息声和低调声音、声音疲劳、吞咽困难和气哽。有双侧（声带）麻痹时，发声可近乎正常。然而，吸气性喘鸣和完全性呼吸道阻塞有可能需要进行紧急气管切开术3。喉返神经麻痹可能由胸腔外或胸腔内病变引起。在颈部，甲状腺手术、颈椎的颈前入路手术、颈动脉内膜切除术和颅底手术都是喉返神经损伤的最常见原因2。甲状腺肿、良性或恶性的新生物（例如淋巴瘤或颅底肿瘤）、神经系统障碍、毒素、化疗制剂、辐射、病毒感染和气管内插管也可损伤该神经2。大约15%的喉返神经麻痹病例是特发性的2。
　　喉返神经损伤的非感染性胸腔内原因包括肺癌和食管癌、纵隔肿瘤转移灶、淋巴瘤、结节病、硅沉着病（又称矽肺）、外科操作和心血管病[主动脉弓动脉瘤、肺动脉高压以及二尖瓣狭窄伴左心房扩张（Ortner综合征）]2。结核病是最常见的可引起喉返神经麻痹的胸腔内感染（纵隔淋巴结压迫，或肺尖纤维化导致包埋或牵引的结果）4,5。组织胞浆菌病、曲霉病、毛霉病、梅毒性主动脉炎以及主动脉的沙门菌属相关性真菌性动脉瘤也涉及其中。
　　球孢子菌病（或溪谷热）是一种全身性真菌病，在美国西南部以及中美和南美部分地区地方性流行。该病因吸入粗球孢子菌或C. posadasii（一种二态真菌，其与粗球孢子菌形态相同，编者注）的孢子样节分生孢子引起。60%有原发感染的病人没有症状6，剩余的病人在暴露后1~3周有以下症状：发热、盗汗、咳嗽、胸膜炎性胸痛、关节痛、皮疹、头痛或这些症状的某种组合。原发性球孢子菌病在胸部成像检查时表现为实变、小结或阴影，在多达40%的病人中还同时有肺门腺病7,8。纵隔淋巴结病不太常见8。播散发生在大约1%有免疫力的病人中，最常见的肺外（播散）部位是脑膜、皮肤和骨骼系统9。
　　通过以下手段可以确定该诊断：血清学试验，组织病理学辨别出特有的小球体，或培养中有球孢子菌属生长。在有孤立性肺结节的病人中，呼吸道分泌物培养的阳性率很低，而且不建议作为排除该诊断的唯一手段。球孢子菌病血清学检测的敏感性取决于自原发感染以来的持续时间、宿主的免疫状态、感染的程度和以前的治疗10。在出现症状后1年内接受球孢子菌血清学检测的健康、有免疫力的病人中，酶免疫分析的阳性率为87%，补体结合试验的阳性率为75%，以及免疫扩散分析的阳性率为73%；在95%的病人中这些试验至少有1项阳性10。血清学试验的阳性结果有可能表明最近或很久以前得过球孢子菌病（有症状或无症状）。组织活检可能仍有必要，尤其是在有癌症危险因素的病人中。
　　大多数患有无并发症原发性球孢子菌病的病人不需要抗真菌治疗，症状可在数周的时间内自行消失9。抗真菌治疗适合于有下列情况的病人：播散性疾病、同时存在免疫抑制，或者妊娠或产后状态，以及年龄较大的人群和有严重初次感染的人群（指征为进行性体重减轻，持续盗汗，浸润累及一侧肺的一半以上或双侧肺的部分，持续的淋巴结病，或者补体结合滴度≥1:16）9。抗真菌疗法导致了我们的病人声带麻痹消失。
　　来自美国胸科医师学会的指南建议，在癌症预测概率为低至中度并且在肺中有一个不明确孤立性小结的病人中进行PET扫描11。虽然倍增时间不超过3周的肺结节可减小癌症的可能性，但仍建议对有明确生长证据的孤立性小结进行一次组织（tissue）诊断11。即使在球孢子菌病呈地方性流行的地区，也经常用组织活检或外科切除的手段来诊断球孢子菌性肺结节（病），因为在有孤立性小结的病人中血清学检测的敏感性低（38%），并且需要排除癌症（这由潜在危险因素、癌症史，或者CT或 PET成像时的可疑检查所见提示）12,13。强烈阻止对有孤立性肺结节的病人进行经验性抗生素治疗11。
　　我们的病人在出现症状前4周到亚利桑那州旅行期间，很可能获得了球孢子菌病。她的症状与雪松热症状之间的重叠，延误了对持续性声嘶的最初评价。胸部成像检查时的可疑异常、喉返神经麻痹以及缺乏全身症状，引起了我们对癌症的担心。为了减轻过度的压力和焦虑，在对可疑癌症进行评估期间，病人应接受有关良性和不太恶性诊断可能性的教育。了解地方性流行感染的临床和放射学表现，以及认真注意旅行史，可有助于地理局限性疾病的及时诊断。
　　（N Engl J Med 2011; 364:2148-54. June 2, 2011）[5650101] （吕国平 译）