克唑替尼不良反应的临床管理

临床研究显示，克唑替尼常见不良反应的优化管理，对于患者的治疗持续，肿瘤缓解及改善生存，是至关重要的。所以，在给患者使用此药前及用药过程中，请关注以下临床指征，以及告知患者以下具体建议（见表1）。虽然视觉异常或胃肠道异常等较常见，但大多级别较低，反应轻微，而有时心脏和肝脏的不良反应是严重的，应特别关注。具体需要监测，需要调整剂量以及需要停药的建议如下。

表1：需要检测的指标(2,3)

需要暂停用药和调整剂量的不良反应(3)

如果患者出现美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE,第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量，按以下方法减少剂量：

第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次

第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次

如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服

表2：克唑替尼剂量调整——血液学毒性(3)

a）淋巴细胞减少除外（除非伴随临床事件，例如，机会性感染）

表3：克唑替尼剂量调整——非血液学毒性3

a）心率低于60次/分（bpm）

表4：肾脏损伤管理(3)

表5：需要永久停药的不良反应(3)

a）心率低于60次/分（bpm）

具体剂量调整，请参照产品说明书并遵医嘱

视觉异常(2)

视觉异常是克唑替尼最常见的不良反应；在PROFILE 1001，1005，1007和1014研究中（PROFILE系列研究），50-71%的患者出现了视觉障碍，在低光照条件下最常见，包括视觉残留、与真实光源无关的光条纹或光闪烁；在高对比度情况下，看到的物体轮廓重影。

大多数患者视觉异常持续的时间不到1分钟，且多数发生于早、晚间，46-59%发生于早晨，70-74%发生于晚间。多数患者在开始治疗后逐步出现视觉异常。

总体而言，在PROFILE系列研究中，视觉异常病例中，96%为1级，3%为2级，仅有一例患者为3级。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。这些视觉异常的发生率为每周4-7天，最长持续1分钟，对日常生活有轻微影响或没有影响。

视觉异常管理(2)

在临床实践中，须告知患者这些异常情况，提醒患者在弱光环境下（隧道、夜驾），谨慎驾驶或使用机器。

医疗记录中，需包括患者已被告知上述异常情况的证明。

在使用克唑替尼治疗前不需要进行眼科检查。

迄今为止，PROFILE 1014研究中仅有一例出现了视敏感度下降（3级毒性），为了确定是否有其他原因引起视觉异常，如视神经乳头水肿或视网膜转移，此时应进行眼科检查。暂时中断治疗后至恢复，应调整克唑替尼的剂量，如果最初给予患者的剂量为250mg BID，那么就应降低用量至早晚各200mg。

胃肠功能紊乱(2)

PROFILE系列研究显示，3/4的胃肠道紊乱症状，包括恶心、呕吐、腹泻或便秘、消化不良等，发生率低于1%。41-56%的患者的恶心、呕吐发生于早晨。

在PROFILE系列研究中，分别有28-43%和50-61%的患者出现了便秘和腹泻。超过98%的患者不良事件为1级。

出现胃肠道症状的原因有很多。相关中性粒细胞减少或梭状芽胞杆菌结肠炎的检查，有助于腹泻的鉴别诊断；电解质分析尤其低钾血症的诊断，有助于鉴别诊断低钾所致的尖端扭转型室性心动过速。

胃肠功能紊乱管理(2)

必须警惕克唑替尼与止吐类药物间的相互作用，尤其是QT期间延长的药物（如，氯丙嗪、多潘立酮、司琼类）或CYP3A4抑制剂（如，阿瑞吡坦）可能所致的尖端扭转型室性心动过速的风险。

建议如胃复安、美托哌丙嗪类（30-60mg/os/d）等促胃肠动力药可作为治疗持续性恶心、呕吐患者的用药，而克唑替尼最好在就餐时服用。

在治疗的前几周，应考虑是否会出现胃肠道症状，这是因为长期的腹泻或便秘会影响患者治疗的依从性。相应的处理方法为调整饮食方式、服用止泻药（醋托泛、洛哌丁胺）或轻泻剂（不会导致低钾血症的抗酸剂）。

关注饮食管理，患者应避免油腻食物、保持舒适睡姿，必要时宜。晨间服用质子泵抑制剂，这样不会影响克唑替尼的生物利用度。

临床实践显示，克唑替尼相关的胃肠功能紊乱很少是持续或严重的。这些不良反应可以通过饮食调整和对症处理得以改善。所以，不建议因低级别的胃肠不良反应而调整克唑替尼的剂量。

心电图异常（QT间期延长，心动过缓）(2)

克唑替尼可导致1%的患者发生QT间期延长，4%发生心动过缓。

QT间期延长的主要危险是导致尖端扭转型室性心动过速，产生短暂的症状（从几秒到几分钟），包括乏力、虚弱，甚至昏厥。这一不良反应在其他酪氨酸酶抑制剂中也常见。相应的治疗方法为恢复水电解质平衡，并静脉给予硫酸镁。若循环系统症状严重，应在重症监护病房给予异丙肾上腺素。

在临床实践中，尚未由严重心动过缓相关的不良事件的报告。具有以下特征患者（老年人，伴随服用抗心律失常药的患者）应考虑心动过缓的风险。研究显示心动过缓可以预测患者对克唑替尼的反应，窦性心动过缓的发生与反应率和肿瘤体积的缩小显著相关。

QT间期延长管理(2)

*临床实践中，在克唑替尼治疗前，应进行心电图检查。出现乏力或晕厥的患者应考虑是否为尖端扭转型室性心动过速。

*男性和女性正常的QT间期分别是460ms和470ms。一旦QT间期超过500ms，有尖端扭转型室性心动过速病史或先天性QT间期延长患者应咨询心脏病专家。

*在克唑替尼治疗前和治疗整个过程中都应监测电解质水平，这应包括恶病质患者的钙浓度的正确计算。

*应避免处方易延长QT间期或扰乱电解质平衡的药物，从而降低尖端扭转型室性心动过速的发生风险。

*在使用利尿剂、双膦酸盐类或地诺单抗时，应密切监测血钾、血镁及血钙的浓度。喹诺酮类、多潘立酮、阿瑞吡坦、唑类抗真菌药、五羟色胺再摄取抑制剂或丙咪嗪类抗抑郁药和大环内酯类药物可能会延长QT间期。

*临床治疗过程中，尤其在改变药物剂量或使用细胞膜稳定剂时，应监测心电图。多种药物间的相互作用会增加这一不良反应的风险。表3和表5列出类患者在服用克唑替尼期间发生QT间期延长的处理方法。

心动过缓管理(3)

*尽可能避免克唑替尼与其他已知可以引起心动过缓的药物（如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。

*应定期检测心率和血压。

*出现心动过缓需要剂量调整时请参考表3和表5说明进行。

肝功能异常(2)

在PROFILE系列研究中，10-38%的患者出现了转氨酶升高，其中2-16%为3或4级，在1600例治疗患者中，出现与临床毒性相关转氨酶升高的仅有5例（0.4%），其中死亡2例（0.1%）。发生肝功能障碍的中位时间为23天，平均持续时间为85天；治疗的前2个月内，肝功能障碍的发生率不变。患者是否发生肝转移，不影响肝功能障碍的总体发生率。

在PROFILE系列研究中，因转氨酶升高而需要减少剂量、暂时或永久停止治疗的患者比例分别为6%，7%和0.1%。

肝功能异常管理(2)

临床实践中，在治疗的前2个月内每周至少应做一次肝功能检查，包括转氨酶和胆红素水平的测定，然后是每月检查一次。并且根据临床状况对转氨酶升高的患者更频繁进行重复检测。转氨酶升高时的处理方法见表3和表5。

即使停用克唑替尼，应咨询专科医生，确定是否持续的肝功能障碍；同时应考虑药物间的相互作用。

血液学检查异常(2) 

在PROFILE系列研究中，10-21%的患者出现了克唑替尼相关的血液学毒性，这一发生率与其他靶向治疗药物相似。

1-11%的患者表现为3/4级的中性粒细胞减少，小于1%的患者出现了发热症状。淋巴细胞减少很少发生（2%）。

当评估长时间给予治疗的患者发生机会性感染的风险时，应考虑这一不良反应。

血液学异常管理(3)

应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3或4级异常或发热或感染时，应增加监测频度。

出现3或4级血液学异常时请参考表2进行剂量调整。