1 药品名称
阿法替尼(Afatinib,BIBW-2992,Tovok,吉泰瑞)是德国勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
2 药品性质
CAS Number:439081-18-2
Mol. Formula: C24H25ClFN5O3
Mol. Weight: 485.94
3 剂量和给药方法
BIBW 2992二马来酸盐,淡黄色。BIBW 2992:乳糖=1:4。
BIBW 2992的最低有效剂量是20mg每天,标准剂量为40mg,最大剂量是50mg 每天。
应空腹服用阿法替尼所有剂量至少进食前1小时或后2小时。
与食物同服,阿法替尼的到达最高血药浓度时间延长约1倍,最高血药浓度下降约一倍。
4 细胞毒性数据
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748240/
5 临床试验结果
5.1已经完成的临床实验
(1)Afatinib (BIBW 2992) QTcF Trial in Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumours
(2)A Phase II Trial of Afatinib(BIBW 2992) in Third-line Treatment for Patients With Stage IIIB/IV Adenocarcinoma of the Lung Harbouring Wild-type Epidermal Growth Factor Receptor[EGFR]
(3)A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours
(4)BIBW 2992 and BSC Versus Placebo and BSC in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib (LUX-LUNG 1)
(5)BIBW 2992 (Afatinib) With or Without Daily Temozolomide in the Treatment of Patients With Recurrent Malignant Glioma
关于LUX-Lung试验计划
第一项关键性的临床III期研究被称为“LUX-Lung-1研究”,此项研究目的在于考察BIBW2992加上最佳支持治疗(BSC)相较于安慰剂加上BSC在曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼的NSCLC患者中的效果。
LUX-Lung-2研究是一项II期临床研究,用以评估BIBW 2992在伴有EGFR突变的NSCLC患者初治治疗或者一线化疗失败患者中的疗效。
在另外两项进行中的全球性III期临床研究LUX-Lung-3和LUX-Lung-6中,针对不同地区的伴有EGFR突变的NSCLC患者,将BIBW2992的有效性和安全性与标准一线化疗进行了比较。
LUX-Lung-5研究是另一项全球性III期临床研究,研究对象是曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者。这也是第一项用于考察先前曾从 BIBW2992单药治疗获益的患者在疾病进展后接受BIBW2992与化疗联合治疗能否进一步获益的III期随机临床研究。
LUX-Lung-8研究是另一项全球性III期临床研究,研究对象是曾经接受过四次含铂化疗的非小肺磷癌患者。
5.2正在进行的临床试验
(1)Trial of BIBW 2992 (Afatinib) + Cetuximab in Non-Small Cell Lung Cancer
(2)BIBW 2992 (Afatinib) Versus Chemotherapy as First Line Treatment in NSCLC With EGFR Mutation
(3)LUX Lung 2 Phase II Single Arm BIBW 2992 "Afatinib" in NSCLC With EGFR Activating Mutations
(4)BIBW 2992 (Afatinib) vs Gemcitabine-cisplatin in 1st Line Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
(5)LUX-Lung 4: BIBW 2992 (Afatinib) Phase I Trial in Advanced Non Small Cell Lung Cancer Patients & Phase II Trial in Non Small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
(6)LUX-Lung 5: Afatinib Plus Weekly Paclitaxel Versus Investigator's Choice of Single Agent Chemotherapy Following Afatinib Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
(7)BIBW 2992 Plus Simvastatin vs. BIBW 2992 in Previously Treated Patients With Advanced Non-adenocarcinomatous NSCLC
(8)LUX-Lung 8: A Phase III Trial of Afatinib (BIBW 2992) Versus Erlotinib for the Treatment of Squamous Cell Lung Cancer After at Least One Prior Platinum Based Chemotherapy
6 临床试验数据
7 不良反应与处理方法
7.1不良反应
阿法替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)78%、皮疹(rash)87%,其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
7.2 处理方法
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
注:易蒙停的使用
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)和水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)。
(4)心脏毒性:阿法替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
辅酶Q10, Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)。辅酶Q10的建议用量:一般人的健康保健剂量,每天30-60毫克;心血管疾病的高危人群,包括高血压患者,每天60-120毫克;已患有心衰竭或缺血(氧)性心脏病的患者,每天可提高至200-400毫克,每天服用60毫克以上时,可分2-3次服用。
(5)胃酸:H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁,不能用西咪替丁。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑等。
雷尼替丁:每次150mg,每日2次,早晚饭时服用。法莫替丁:口服,20mg/次,2次/d或睡前1次服20~40mg。
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。
(7)便秘:火龙果。
(8)腹痛:消旋山莨菪片6542。
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,百多邦、达维邦(环丙沙星)或立思汀(夫西地酸)外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
(11)鼻衄:安络血。
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
(13)厌食:肠胃康(纽崔莱综合消化酵素胶囊)。
(14)体重减轻:速愈素、安素,糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
8 药物相互作用
阿法替尼主要被CYP3A4代谢。
8.1 CYP3A4抑制剂可能增加阿法替尼血浆浓度。
CYP3A4抑制剂包括,但不限于,阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印 地那韦 [indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦 [nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁,如发生严重不良反应应考虑减低阿法替尼剂量。
其它CYP3A4抑制剂:人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。
常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。
(2)CYP3A4诱导剂可能减低阿法替尼血浆浓度。
CYP3A4诱导剂包括利福平[rifampicin],但不限于利福布丁 [rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精。
9.阿法替尼的药代动力学
阿法替尼的半衰期是33.9小时,口服4小时后到达最高血药浓度,经过8天达到稳定血药浓度。A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours
吉泰瑞(阿法替尼)价格
40mg*7粒2300/盒,9200/月。
30mg*7粒1845/盒,7380/月。