【药品名称】

通用名称：盐酸厄洛替尼片

商品名称：Tarceva

英文名称：Erlotinib Hydrochloride Tablets

中文名称：特罗凯

【成份】

本品主要成份为盐酸厄洛替尼。

【性状】

150mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色“T”和“150”，另一面空白。

【作用机制】

Tarceva的抗肿瘤作用机制主要为抑制表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶胞内磷酸化。

【药代动力学】

Tarceva口服后60%吸收，半衰期约36小时，主要由CYP3A4代谢清除。口服Tarceva150mg的生物利用度约60%，4小时后达血浆峰浓度。对591例接受单药Tarceva治疗的药代动力学分析显示，达到稳定血药浓度需7-8 天，患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24%。

【适应症】

厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。

对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。

两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇；或者吉西他滨＋顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【规格】

150毫克

【用法用量】

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。

厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

【剂量调整】 

患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告－肺脏毒性）。

腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。
如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。

同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停（参见【药代动力学】特殊人群－肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】）。

【不良反应】

最常见的不良反应是皮疹和腹泻，3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%，皮疹的中位出现时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。

发生率大于10%的不良反应有：皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。

肺毒性：

有较少的报道提示在接受Tarceva治疗的NSCLC患者或其他实体瘤患者中可出现严重的间质性肺病（ILD），甚至导致死亡。在随机对照研究中，ILD的发生率是0.8%，并且这一发生率在Tarceva治疗组和安慰剂组是相同的。报道的ILD包括：肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗后5天~超过9个月，中位发生时间为47天。多数患者常有混杂因素导致ILD发生，如：之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。当有新出现的、难以解释的肺部症状，例如：呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，一旦诊断ILD，应停止继续使用Tarceva，并采取适当治疗。

肝毒性：

Tarceva治疗可引起无症状的肝转氨酶升高，因此，治疗期间应定期复查肝功能，包括：转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等，如果肝功能损害严重应减量或停药。肝功能损害常为暂时性的或伴有肝转移。较少报道有胃肠道出血，常发生于同时应用华法林的患者，所以，同时服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。
2009年初，美国食品药品监督管理局（FDA）发布OSI制药公司和基因泰克公司告医务人员的信，警告肝损伤患者使用厄洛替尼（erlotinib，商品名：特罗凯/Tarceva）应密切接受肝功能监测，必要时应中断或停止用药。

厄洛替尼单药治疗适用于至少接受过一次化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。厄洛替尼与吉西他滨（gemcitabine）联合使用适用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。

新的安全信息来自于对实体瘤晚期和按照Child-Pugh分级为中度肝损伤患者进行的药代动力学研究。在接受研究的15名患者中，有10名在厄洛替尼治疗期间或最后一次用药的30天内死亡。尽管有8名死于疾病的进展，但仍有1名患者死于肝肾综合征以及1名死于快速进展性肝功能衰竭。10名患者中有6名死亡时的总胆红素>3ULN，说明出现了重度肝损伤，从而突出了在肿瘤患者人群中使用该药物的Child-Pugh分级限制。所有患者都因癌症发展到晚期累及肝脏而出现如肝细胞癌、胆管癌或肝转移瘤等。

警告：总胆红素水平大于正常上限3倍的患者使用厄洛替尼时应十分慎重。肝损伤患者(总胆红素超过正常上限或Child-Pugh为A、B、C级)在接受厄洛替尼治疗期间应受到密切监测，如发现肝功能出现明显变化，如总胆红素水平超过正常上限增加1倍和/或转氨酶增加2倍，应中断或停止用药。肝功能正常患者，用药后肝功能恶化[总胆红素超过正常上限3倍和（或）转氨酶升高超过正常上限5倍]需要停药。

【安全性资料】
来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。

服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件（参见【注意事项】警告－肺脏毒性和【用法用量】剂量调整）。

美国警告厄洛替尼肝损伤风险

2008年9月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布OSI制药公司和基因泰克公司告医务人员的信，警告肝损伤患者使用厄洛替尼（erlotinib，商品名：特罗凯/Tarceva）应密切接受肝功能监测，必要时应中断或停止用药。
厄洛替尼单药治疗适用于至少接受过一次化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。厄洛替尼与吉西他滨（gemcitabine）联合使用适用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。

新的安全信息来自于对实体瘤晚期和按照Child-Pugh分级为中度肝损伤患者进行的药代动力学研究。在接受研究的15名患者中，有10名在厄洛替尼治疗期间或最后一次用药的30天内死亡。尽管有8名死于疾病的进展，但仍有1名死于肝肾综合征以及1名死于快速进展性肝功能衰竭。10名患者中有6名死亡时的总胆红素>3ULN，说明出现了重度肝损伤，从而突出了在肿瘤患者人群中使用该药物的Child-Pugh分级限制。所有患者都因癌症发展到晚期累及肝脏而出现如肝细胞癌、胆管癌或肝转移瘤等。

厄洛替尼的药品说明书已作了如下修订：

“警告”部分：

以前的“注意事项”项下标题为“肝损伤患者”的内容已经修订，这部分内容移至“警告”项下，提示“总胆红素> 3ULN的患者使用厄洛替尼时应十分慎重。肝损伤患者（总胆红素> ULN或Child-Pugh为A、B、C级）在接受厄洛替尼治疗期间应受到密切监测，如发现肝功能出现明显变化，如总胆红素增加一倍和/或转氨酶增加两倍，应中断或停止用药。”

以前的“注意事项”项下标题为“肝毒性”的内容已经修订，这部分内容移至“警告”项下，提示“如果总胆红素> 3ULN 和/或转氨酶> 5ULN，应中断或停止使用厄洛替尼。”

以前的“注意事项”项下标题为“肾功能衰竭”的内容已经修订，包括“肝肾综合征”，此部分内容移至“警告”部分。

“用法与用量”部分：

包含关于停止和/或中断用药的信息，见“警告”部分。

【禁忌】

对本品及成份过敏者禁用。

【注意事项】

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。

警告 

肺毒性

因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中（参见【药理毒理】），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【药理毒理】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为2.5%，在安慰剂＋吉西他滨组为0.4%。

所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.7%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肺浸润。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。
一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必

要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）。

心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。

脑血管意外

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。

血小板减少引起的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

肝脏毒性

服用厄洛替尼的患者可出现无症状肝脏转氨酶升高。因此应考虑定期检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）。如果肝功能严重异常应考虑减量或暂时停用（参见【不良反应】）。

肝功能异常患者

离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见【药代动力学】特殊人群－肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整）。

肾功能衰竭

包括肝肾综合征。

国际标准化比升高和出血可能

临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR（参见【不良反应】）。

患者服用厄洛替尼后可出现胃肠穿孔，甚至死亡。患者如果同时使用抗肿瘤血管生成剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药和/或接受紫杉烷类化疗方案，或之前有过消化性溃疡或憩室病史，会存在较高的风险。出现胃肠穿孔的患者应永久性停止使用厄洛替尼。

患者服用厄洛替尼后皮肤出现大疱、水泡和剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、大疱型表皮坏死松解症，甚至还有一些死亡病例。发生严重皮肤大疱、水泡和剥脱性皮炎的患者应中止厄洛替尼的使用。

患者使用厄洛替尼期间出现角膜穿孔或角膜溃疡。其他视觉障碍还包括睫毛生长异常、干燥性角膜结膜炎或角膜炎，这些都是角膜溃疡、角膜穿孔的风险因素。患者若出现急性视觉障碍或视觉障碍恶化，如出现眼睛疼痛，应中断或停止使用厄洛替尼。

厄洛替尼产品说明书的“用法用量”部分现已修改，加入了在何种情况下中断用药的说明，相关说明在警告和注意事项部分也有描述。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠D类

未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。

只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。

不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。

【儿童用药】

未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。

【老年用药】

参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65以上。在两个年龄组中都可获得生存受益（参见【药理毒理】临床试验）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。

【药理毒理】

作用机制

厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。 

在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。

在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。

厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。

当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。

家兔和大鼠中未观察到致畸作用。

【药代动力学】

尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。

厄洛替尼口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。半衰期大约为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。

吸收和分布

厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。

吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。

代谢和清除

体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（1%剂量为原形），尿液中为8%（0.3%剂量为原形）。

591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到稳态血浆浓度需要7～8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。

特殊人群

肝功能异常患者

厄洛替尼主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的资料。（参见【注意事项】－肝功能异常患者，【不良反应】和【用法用量】－剂量调整）。

肾功能异常患者

单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

相互作用

厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。

治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的AUC下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。

在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。

【药物相互作用】

与CYP3A4抑制剂酮康唑联合应用可以增加厄洛替尼的AUC2/3。与厄洛替尼同时处方或服用酮康唑和其它强的CYP3A4抑制剂，如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应慎重（参见【用法用量】剂量调整）。

治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可使厄洛替尼的AUC下降2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，对NSCLC患者应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。对胰腺癌患者应考虑高于100mg的厄洛替尼剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（参见【用法用量】剂量调整）。

【药物过量】

健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。

【贮  存】25℃保存，15℃～30℃之间也可接受。

【包  装】PVC泡罩包装；30片/盒。

【有效期】36个月

【进口药品注册证号】H20060108 

【生产企业】Roche Pharma（Schweiz）Ltd.

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