原肌球蛋白受体激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）。

TRK是一类可以结合神经营养素（NT）的跨膜蛋白，主要在神经系统发挥作用。TRK蛋白由NTRK基因编码，其中，NTRK1编码TRKA，NTRK2编码TRKB，NTRK3编码TRKC。在胚胎形成后，TRK蛋白主要表达于神经系统，参与调节疼痛、本体感受、食欲和记忆等功能。

研究表明，一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活，导致成人和儿童多种不同类型癌症的发生，包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。总体而言，TRK基因融合至少与1%的各类实体瘤发病相关。而Larotrectinib是一种高度选择性的高效TRK抑制剂，可以有效抑制3个TRK蛋白的活性。

Larotrectinib是首个专门针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物Larotrectinib，也叫LOXO-101，来自LOXO Oncology。

LOXO-101治疗之后对于每个患者的效果统计，服用该药物的中位起效时间为1.8个月，而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月（图片来自NEJM）这次的研究共计纳入55名癌症患者，包含了共计17种癌症：包括唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。

总缓解率为75%（95%置信区间[CI]，61~85），研究者判定的总缓解率为80%（95% CI，67~90）。研究进行1年时，71%的患者保持持续缓解，55%的患者保持肿瘤无进展。中位缓解持续时间和无进展生存期尚未达到。中位随访9.4个月时，86%（38/44）的有缓解患者继续接受larotrectinib治疗或接受过旨在治愈肿瘤的手术。

Larotrectinib（LOXO-101）对于TRK基因融合的肿瘤患者效果是相当好的。

这些肿瘤来源不同，但从分子生物学角度来看，都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。

正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。因此，Larotrectinib（LOXO-101）治疗如此多种类的肿瘤，正好提示我们肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达最佳效果。

副作用

靶向药物就是为解决常规化疗药物巨大的副作用而生，因此，Larotrectinib的副作用应该较小。事实也是如此，larotrectinib相对于其他抗癌药物来说，其副作用极小，仅表现为1~2度的副作用，包括增加肝功能检测，中性粒细胞减少，和恶心等，在实验中未发现同其相关的明确的药物3~4级反应。

耐药？

作者：杨学宁

参考资料：

1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–PositiveCancers in Adults and Children2.Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities — A Paradigm under Construction