引言
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%，在中国NSCLC患者中三分之一在诊断时为III期。随着免疫治疗的兴起，PACIFIC研究提示在不可切除的III期NSCLC中引入Durvalumab可使III期NSCLC患者获益，并写入NCCN指南。但对于III期无法耐受CCRT和治疗后降期的NSCLC患者，目前没有专门针对这一部分患者的免疫检查点抑制剂治疗研究。Keynote-042研究提示与以铂类为基础的化疗相比，Pembrolizumab一线治疗PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%的局部晚期/转移性NSCLC患者可显著改善OS。此外，在对TPS≥1%的各个亚组的总体生存期分析中可见III期不可切除的局部晚期NSCLC患者随访期内的总体生存率可达61.25%（98/160）。KEYNOTE-001研究报道了迄今为止免疫治疗晚期NSCLC最长的疗效，初治患者的5年OS估计为23.2％，先前接受过治疗患者为15.5％。在PD-L1肿瘤比例评分为50％或更高的患者中，未经治疗的患者和先前接受过治疗患者的5年OS分别为29.6％和25.0％。根据目前的数据Pembrolizumab治疗晚期患者患者的预后介于IIIA-IIIC之间。这给予我们一个启示，对于新辅助免疫治疗III期不可手术切除NSCLC患者，如果临床降期后，多学科讨论后认为可以外科手术切除的患者短期疗效和预后，将是临床胸外科医生关注的重点。以下我们将详细介绍一例2次术后复发，纵隔淋巴结转移接受免疫＋手术的患者资料。
案例介绍
患者，男，58岁, 既往有高血压病史。
2014.09.02 因“体检发现左肺部占位”收治入院。
肺部CT：左肺下叶见磨玻璃样状稍高密度影，边缘欠清，直径约2.3cm。
手术：2014.09.03 “胸腔镜下左下肺癌根治术”。
病理：（左下肺）浸润性腺癌（乳头为主型）伴淋巴结反应性增生（14枚）。
分期：pT1N0M0-IA
2017.06 术后3年，常规复查胸部CT提示右上肺占位。
手术：2018.02.08 行“胸腔镜下右上肺结节楔形切除+淋巴结采样”。
病理：(右上肺前段)肺浸润性腺癌，微乳头为主型，部分为乳头型，伴淋巴结反应性增生（1枚），（右上肺后端）肺纤维化结节。
免疫组化：PDL1约5% （22C3）。
基因检测：EGFR基因无突变。
分期：pT1N0M0-IA
2019.03.04 因“肺癌术后4年余，发现右肺斜裂占位”入院。
PET-CT：右肺上叶见条片状高密度影，边界欠清，最大SUV值约2.3，右肺门及纵膈4R区数个肿大淋巴结，糖代谢增高，大者短径约1.0cm，最大SUV值约7.1。
EBUS：纵膈4R组淋巴结转移。
病理：右肺低分化腺癌。
免疫组化结果：低分化腺癌，倾向低分化腺癌，肺源性可能性大，CD56（-），CK（+），TTF-1少量+，P40（-），NapsinA(-)。
原右上肺手术标本(二次手术标本）：PDL1约5%（22C3）。
基因检测：EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET、ERBB2、BRAF、RET均为阴性。
临床分期：cIIIA
诊疗经过
2019.04.27~ 05.19“帕博利珠单抗200mg+白蛋白结合型紫杉醇200mg d1,8+卡铂600mg d1”免疫治疗联合化疗2疗程。
2019.06.18 行“VATS辅助右上肺叶切除术+淋巴结清扫术”
术中快切病理：第11组淋巴结胶原纤维组织及多量钙盐沉积
第12组淋巴结破碎淋巴结组织冰冻层面未见癌转移（5 颗）。
术后病理：右上肺肿瘤组织退变梗死伴出血，间质纤维组织增生，慢性炎细胞及组织细胞反应性增生，送检第11组淋巴结镜下见胶原组织增生及多量钙盐沉积，送检第12组淋巴结5枚呈反应性增生，2、4、7、10及11组淋巴结均阴性。
疗效评价：pCR（病理完全缓解：原发灶和淋巴结手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余）。
后续治疗
术后：2019.07.22及2019.08.12“帕博利珠单抗200mg联合白蛋白紫杉醇200mgd1,8+卡铂600mgd1”治疗2疗程。
目前：帕博利珠单抗200mgq3w治疗，计划共使用1年。
2020.02.25 术后CT常规复查：右肺结节术后改变；“左肺癌术后”改变；两肺散在纤维增殖灶伴局部胸膜粘连。
不良反应：免疫治疗耐受性良，7个疗程后出现乏力不适，查血皮质醇下降至0.6ug/ml，考虑药物继发肾上腺皮质功能减退，ACTH8AM及4PM均下降，脑MRI无殊，目前强的松片10mg后改5mg长期维持治疗，乏力改善。未出现免疫性肺炎、肝炎、皮肤毒性及其他激素水平改变。
讨论
本例患者曾经接受过“左下肺癌根治术”，3年后CT提示右上肺占位，遂行“右上肺癌楔形切除+淋巴结采样术”。然而，患者二次术后再次出现右肺占位，行PET-CT检测可见右肺门及纵膈4R区数个肿大淋巴结。为进一步确诊，遂行4R淋巴结穿刺提示低分化腺癌。因患者肺部占位境界不清，肺门及纵膈淋巴结肿大，且右肺上叶呈术后改变，考虑手术难度较大，综合以上信息，遂决定性新辅助免疫治疗。在手术前给予患者免疫检查点抑制剂，即手术前肿瘤还在，可以提供更多的新抗原负荷，从而增强免疫识别和药物功效。
基于国内外新辅助免疫治疗的临床试验。Forde等的CheckMate159实验发现21例可手术切除的NSCLC患者，接受纳武利尤单抗治疗后，患者整体的1年无病生存率（DFS）达83%，45%的患者（9例）达到显著病理学缓解［1］。术后也未观察到围手术期患者死亡率及疾病复发率增高。其次，II期单臂研究（LCMC3），也提示新辅助免疫治疗的疗效和可行性［2］。新辅助免疫治疗联合化疗也是目前研究的重点［3，4］。NADIM试验入组46例患者，术前给予纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂三周期治疗，在第3周期的第21天之后的第3或第4周进行手术，接着给予纳武利尤单抗辅助治疗一年［3］。结果显示新辅助治疗后86.4%（35/41）的患者达到MPR，71.4%（25/35）达到病理完全缓解，78.3%（36/46）达到客观缓解。
Pembrolizumab是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，能够增强抗肿瘤免疫活性。Pembrolizumab（帕博利珠单抗）单一疗法已在表达非小细胞肺癌（NSCLC）的晚期程序性死亡配体1（PD-L1）中显示出持久的抗肿瘤活性。帕博利珠单抗通过系列KEYNOTE无缝拓展队列研究设计，成功获批晚期NSCLC一线治疗适应症［5］。KEYNOTE-001研究报道了迄今为止最长的疗效和安全性，研究者招募了101例未经治疗的患者和449例先前接受过治疗的患者。中位随访时间为60.6个月（范围51.8-77.9月）。在数据截止时（2018年11月5日）有450例患者（82％）死亡。未经治疗的患者中位OS为22.3月（95％CI，17.1-32.3月），先前接受治疗的患者中位OS为10.5月（95％CI，8.6-13.2月）。初治患者的5年OS估计为23.2％，先前接受过治疗患者为15.5％。在PD-L1肿瘤比例评分为50％或更高的患者中，未经治疗的患者和先前接受过治疗患者的5年OS分别为29.6％和25.0％。根据目前的数据Pembrolizumab免疫治疗后患者的预后介于IIIA-IIIC之间。没有发生迟发性4或5级与治疗有关的不良事件。同时，我们检索发现目前正在进行的III期临床试验（KEYNOTE-671），入组786例IIB-IIIA期的非小细胞肺癌患者，分别给予Pembrolizumab联合铂类对比安慰剂治疗，我们期待后续的研究结果。
Pembrolizumab治疗晚期肺癌患者的预后介于IIIA-IIIC期
基于以上信息我们在充分告知患者的情况下推荐患者手术前给予患者两周期“帕博利珠单抗200mg+白蛋白紫杉醇200mg d1,8+卡铂600mg d1”的免疫治疗联合化疗的治疗方案，然后进行手术切除，术后的病理结果让我们惊讶，“肿瘤”内全是纤维组织、胶原组织、慢性炎细胞以及钙盐沉积，已经看不到任何肿瘤细胞了，患者达到了病理学完全缓解（pCR）。且患者术后至今，未见明显异常不良反应。此案例再次向我们展示了新辅助免疫治疗的良好疗效和安全性。这提示我们新辅助免疫治疗具有非常好的获益潜力，作为一种新兴的治疗手段，新辅助免疫治疗未来还需要在临床试验中不断探索，不断完善。
参考文献：
1.FordePM, ChaftJE, PardollDM. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 379(9): e14.
2.Kwiatkowski DJ, Rusch VW, Chaft JE, et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3). J Clin Oncol 2019; 37(15Suppl): 8503.
3. Mariano PP, Ernest NA, Manuel, et al. Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG. J Clin Oncol 2018; 36, (15suppl): 8521.
4.Shu C A, Grigg C, Chiuzan C, et al. Neoadjuvant atezolizumab+ chemotherapy in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology 2018; 36, 8532.
5. Palumbo G, Carillio G, Manzo A, et al. Pembrolizumab in lung cancer: current evidence and future perspectives. Future Oncol 2019 Oct; 15(29):3327-3336.
注：感谢来自浙江省台州医院胸外科的任思家和沈建飞供稿，叶敏华主任审校
