中央型NSCLC支气管袖状肺叶切除术：胸腔镜 VS 开胸

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John&Johnson 2020-04-26 18:14 18:14

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摘要

目的：在合适人群中将VATS支气管袖状肺叶切除术和开胸行支气管袖状肺叶切除术的围手术期效果和肿瘤学预后进行比较，以研究VATS在治疗支气管袖状肺叶切除术中的地位。

方法：纳入2013年1月至2017年12月行支气管袖状肺叶切除术的363例NSCLC患者，分为开胸组(251例)和VATS组(112例)。统计分析比较两组患者的人口统计学特征、围手术期效果和生存率。

结果：116例开胸患者与72例VATS患者按倾向评分相匹配。相较于开胸组，VATS组患者术中失血量少（p <0.01），术后住院时间短（p <0.01），胸管引流时间短（p <0.01）和ICU停留时间短（p = 0.03），尽管手术时间，并发症发生率，30/90天死亡率相当。接受开胸手术和VATS支气管袖状肺叶切除者的3年总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相似（log-rank，p = 0.24和0.20）。尽管在多变量分析中，TNM分期较高与较差的OS和RFS独立相关，但年龄越大，OS也越差（危险比[HR]，1.04 95％置信区间[CI]，1.01-1.07，p = 0.02）。研究还发现体重指数是预测因素（OS：HR，0.93；95％CI，0.86-0.99，p ＝ 0.03；RFS：HR，0.93；95％CI，0.87-0.99，p ＝ 0.02）。

结论：通过适当的患者选择和经验，VATS在短期围手术期中似乎是安全的，并且在进行袖状肺叶切除术时似乎不会影响肿瘤学结果。

简介

与非小细胞肺癌（NSCLC）的全肺切除术相比，袖状肺叶切除术是一种成熟的手术方式，具有更好的围手术期疗效，且不影响肿瘤学结果。随着VATS在过去十年的发展，现已被广泛应用于非小细胞肺癌的早期治疗。与传统开胸手术相比，胸腔镜手术具有缩短住院时间、降低术后疼痛评分、缩短胸腔引流时间、降低术后并发症发生率等优点。

VATS袖状肺叶切除术目前仍是一项具有挑战性的手术，其主要问题在于根治性切除的可行性和安全性。2002年首次报道经VATS下行袖状肺叶切除术后，经VATS行袖状肺叶切除术的尝试证实了其在治疗非小细胞肺癌中的安全性和可行性，但与开胸手术相比，VATS的围术期效果和肿瘤学预后仍存在争议。在本研究中，我们进行了倾向匹配分析，以比较开胸术和VATS下袖状肺叶切除术的外科和肿瘤学结果。

方法

研究人群

上海市肺科医院机构评审委员会（IRB）批准了该回顾性研究并豁免了知情同意通知。研究人群包括2013年1月至2017年12月间接受中央型非小细胞肺癌支气管袖状肺叶切除术的患者。行血管成形术、袖状全肺切除术或有其他病灶切除的患者被排除（图1）。所有患者均进行了术前检查，包括肺功能检查、支气管镜检查、胸部X线和CT扫描/增强扫描、腹部/脑CT扫描和骨扫描。必要时进行正电子发射断层扫描或经气管镜超声引导针吸活检（EBUS-TBNA）。

收集和回顾患者的医疗资料，包括患者的人口统计学、术前调查和围手术期变量。根据第八版肺癌的肿瘤、淋巴结和转移（TNM）分期对所有肿瘤进行重新分类。共病情况根据查尔顿共病指数(CCI)进行描述。术后并发症按照Clavien-Dindo分类进行描述。长期漏气定义为术后漏气持续7天以上。围手术期死亡定义为手术后30天内死亡。无论手术方式如何，术后护理均标准化。随访通过门诊检查或电话进行。术后3个月、6个月、12个月行胸部CT扫描和腹部超声/CT随访，并在5年内每年随访。5年来每年进行一次脑和骨MRI，或当患者有复发的迹象或症状时同样进行脑和骨的核磁共振扫描。如怀疑复发，建议经PET/CT扫描或活检证实。总生存期(OS)被定义为从手术之日到因任何原因死亡或最后一次随访之日。无复发生存期(RFS)从手术后开始算起，直到出现进展(复发或转移)或任何原因死亡或最后一次随访。截至2019年1月25日，所有患者完成了本研究的随访。

手术技巧

患者采用侧卧位，双腔插管。手术在全身麻醉和单肺通气的情况下进行。如何进行袖状肺叶切除术（开胸还是VATS）则是基于外科医生的喜好。对于开胸手术，传统的后外侧切口是在第四或第五肋间隙(ICS)。对于三孔VATS我们的切口与标准的VATS肺叶切除术类似：腋中线第7肋间隙（ICS）处做1cm摄影切口1个，腋前线第4肋间隙处做3- 5cm的多用途切口1个，肩胛下线第7肋间隙做2cm切口1个，用于收放或吻合。对于单孔VATS，在腋前线第4或第5肋间隙处作3-5cm的切口。切口保护器放置于多用途切口处，无需撑大肋间隙。

与常规胸腔镜下肺叶切除相似，术中首先处理肺血管和肺裂隙，最后处理支气管。首先，切除的支气管近端和远端距离瘤体至少0.5cm，冰冻切片证实无切缘阳性。然后，根据吻合口张力在心包上肺下静脉底部做C形切口松解肺门，在支气管吻合术前松解肺下韧带以降低吻合口张力。为了避免吻合口受到不必要的牵拉，通常在重建支气管前完成纵隔淋巴结的系统性清扫。

最后，支气管端-端吻合术通常采用VATS下3-0 prolene连续缝合或开胸直视下3-0 vircyl间断缝合。缝合起始于支气管后壁最深处，止于前壁中点，诱导治疗后用肋间肌瓣或胸腺组织覆盖。吻合术完成后，灌水测试漏气情况，并通过支气管镜检查评价吻合情况，清除气道分泌物。通常在关闭胸腔前放置两个胸腔引流管。

数据

正态分布的连续变量以均数±标准差表示，偏态数据以四分位区间的中位数(IQR)表示。分类变量以频率和百分比表示。正态分布数据采用t检验，偏态数据采用Mann-Whitney U检验，进行均值比较。分类结果的比例由皮尔森χ2检验和Fisher确切概率法评估。

为了平衡患者的基线，采用logistic回归模型进行倾向性评分匹配。VATS组作为试验组，变量为年龄、性别、CCI、一秒用力呼气量（FEV1）、FEV1%的预测值、吸烟史、鳞状细胞组织学、肿瘤较低部位、外科医生和TNM总分期。最接近倾向评分的开胸和VATS配对匹配1和2，卡尺宽度为标准偏差的0.1（图E1）。然后比较匹配组的围手术期效果和生存率。采用Kaplan-Meier法分析总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)，采用log-rank检验比较两组生存期差异。中位随访时间采用逆向Kaplan-Meier生存曲线计算。采用单变量和多变量Cox比例危险模型来确定重要的预后预测因子。单变量分析中的预测因子(p<0.1)和已知的预后因子被纳入多变量分析。单变量和多变量分析的结果以HR和95%置信区间表示。采用SPSS 22.0 (ibm -SPSS Inc.， Armonk, NY)和R version 3.5.3 (https://www.r-project.org/)进行统计分析。p<0.05为差异有统计学意义。

结果

2013年1月至2017年12月，363名中心位置非小细胞肺癌的患者接受了支气管袖状叶切除术（图1）。男性325人（89.5%），女性38人（10.5%），中位年龄63岁（38-83岁）。其中112例（30.9%）行胸腔镜袖状肺叶切除术，251例（69.1%）行常规开胸手术。其中，78例（69.6%）经单孔胸腔镜手术，34例（30.4%）行标准胸腔镜手术。开胸患者多为男性（93.2%对81.3%，p<0.01），吸烟率较高（76.9%对66.1%，p=0.03），在1秒内用力呼气量的预测值较低（80.51±17.00%对86.39±13.93%，p<0.01）（表1）。开胸组鳞状细胞癌多见（82.5%对67.9%，p<0.01）。两组外科医生分布差异有显著性（p<0.01）。其他变量包括体重指数、合并症和新辅助治疗在两组之间相似。5例VATS袖状肺叶切除术患者(4.5%)因肺门淋巴结钙化(2例)、粘连(3例)而转开胸腔镜手术。转换病例放在VATS组。所有患者均行R0切除，无术中死亡。倾向评分匹配产生了116个匹配的开胸组病例和72个匹配的胸腔镜组病例。经倾向评分匹配后，两组所有类别的匹配队列均达到了良好的平衡(图E1)，两组间的基线特征相似(表1)。胸腔镜组43例（59.7%）采用单孔VATS，29例（40.3%）采用标准VATS。

围手术期结局

在倾向性评分匹配前，VATS组患者术中失血量减少（100ml[IQR，62.5-150]比200ml[IQR，100-300]，p<0.01），术后住院时间缩短（6天[IQR，5-7]比7天[IQR，6-9]，p<0.01），胸腔引流时间短（5天[IQR，4.25-6]比6天[IQR，5-8]，p<0.01），ICU停留时间稍短（1天[IQR，1-1]对1天[IQR，1-2]天，p=0.01），匹配后一致。在非配对组中，开胸组的术后输血比例（28.7%对14.3%，p<0.01）、双叶切除术比例（8%对1.8%，p=0.04）、皮瓣使用比例较高（35.9%对17%，p<0.01），而在配对组中差异无统计学意义。如图2和E2所示，胸腔镜组的手术时间与开胸组相似（匹配前：190.5分钟[IQR，160-240]比197分钟[IQR，160-240]，p=0.86；匹配后：195分钟[IQR，161.25-240]比192.5分钟[IQR，160-240]，p=0.58）。在匹配的队列中，最常用的皮瓣组织是纵隔胸膜（19.7%），其次是胸腺/心包脂肪组织（6.4%）和肋间肌（3.7%），如补充表E1所示。开胸组与胸腔镜组在切除淋巴结数目及淋巴结站数方面无显著性差异。两组间病理T、N及总分期分布相似。

术后并发症见表2。在不匹配的队列中，总的并发症发生率为9.6%（n=35/363）。两组最常见的并发症是长期漏气（n=16，4.4%）。开胸组3例（1.2%），胸腔镜组2例（1.8%）出现血胸，需再次手术。术后并发症见表2。在不匹配的队列中，总的并发症发生率为9.6%（n=35/363）。两组最常见的并发症是长期漏气（n=16，4.4%）。开胸组3例（1.2%），胸腔镜组2例（1.8%）出现血胸，需再次手术。开胸组1例发生支气管吻合口瘘，残端被前锯肌覆盖。病人在术后39天出现严重肺部感染并死于咯血。此外，6例（2.4%）开胸袖状切除术后出现乳糜胸，其中1例需结扎胸导管，其余均经保守治疗后痊愈。其中1例（0.4%）出现残肺肺大疱破裂并持续漏气，再次手术治疗。VATS组有2例(1.8%)发生支气管胸膜瘘，1例需要再次手术进行瘘道修补，这2例(1.8%)均顺利出院。此外，在VATS患者中，1例有深静脉血栓和脑梗死病史的患者，经围手术期抗凝治疗后，仍死于肺栓塞。在匹配的队列中，总并发症发生率为9.0% (n=17/188)。两组并发症发生率最高的是持续的漏气(n=7, 3.7%)。开胸组1例(0.9%)，胸腔镜组1例(1.4%)出现血胸，需要再次手术。VATS组有1例(1.4%)发生支气管胸膜瘘，经保守治疗后顺利出院。1例患者死于肺栓塞。

30/90天内死亡率及病情进展无显著性差异，晚期建议采用辅助化疗。两组患者接受辅助化疗和放疗的比例相似。两组的辅助化疗方案是一致的，即以铂为基础的两种药物方案，包括紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、泰索帝或培美曲塞，每3周一次，共4个周期。对于N2类疾病，建议采用中等剂量50gy的辅助放射治疗。

匹配队列的生存分析

匹配组的总体中位随访时间为32.2个月。开胸组中位随访时间40个月，3年OS为65.9%，95% CI（56.4%-75.4%），3年RFS为53.9%，95% CI（43.8%-63.8%）。VATS组中位随访时间24.7个月，3年OS为68.8%，95% CI（53.7%-83.9%），3年RFS为60.8%，95% CI（45.1%-76.5%）。图3显示了OS和RFS的Kaplan-Meier曲线。两组3年OS（Log-rank p=0.24）和RFS（Log-rank p=0.20）无显著性差异。

为了找出OS和RFS的预测指标,我们进行了单变量和多变量分析(表3)。为了找出OS和RFS的预测因子，我们进行了单变量和多变量分析（表3）。在多变量分析中，高病理期疾病被发现是较差OS和RFS的预测因素，而高龄也是较低OS的预测因素（危险比[HR]，1.04，95%CI[1.01-1.07]，p=0.02）。提示营养状况的体重指数是预测OS（HR，0.93, 95%CI[0.86-0.99]，p=0.03）和RFS（HR，0.93, 95%CI[0.87-0.99]，p=0.02）的独立预测因子。

讨论

VATS已被广泛应用于早期肺癌的治疗，并显示出相当的肿瘤效果。直到21世纪初，VATS袖状肺叶切除术一直被认为是禁忌。为了提供微创手术的好处，一些有经验的中心描述了VATS袖状肺叶切除术的可行性。在这项研究中，我们比较了胸腔镜下袖状肺叶切除术和开胸手术患者的围手术期和肿瘤预后（图4）。结果表明，VATS袖状肺叶切除术安全，术中出血少，胸腔引流时间短，并发症少，尽管发病率和总生存率未受影响。

支气管吻合困难是VATS袖状肺叶切除术的主要障碍。在最初报道的VATS袖状肺叶切除病例中，外科医生只是像开胸袖状肺叶切除术那样进行间断缝合。随着支气管吻合术经验的增长，连续缝合已被证实是一种安全的方法，不会增加吻合并发症的风险，根据我们的经验，连续缝合可以节省时间，避免缝合线缠绕。Zhou等人报道了他们在10例VATS袖状肺叶切除术中的初步经验，并得出结论：袖状肺叶切除术可以在VATS下安全地进行，与开胸袖状肺叶切除术相比，具有更好的术后效果和相似的生存率。然而，由于手术时间较长和失血量相当，他们发现VATS对袖状肺叶切除患者的术中效果没有明显的益处。Gao等人最近的一项研究通过倾向性评分匹配来比较短期和长期预后，以评估VATS袖状肺叶切除术的安全性和有效性。在他们的研究中，VATS组受学习曲线影响，手术时间较长(300分钟vs . 221分钟，p<0.01)，但术中出血量较少，引流时间较短，术后住院时间较短。相比之下，我们的研究显示，在调整手术适应证后，胸腔镜组与开胸组的手术时间没有统计学上的显著差异，这是回顾性研究中最重要的混杂因素。我们于2010年首次采用VATS袖状叶切除术，完成4例初治病例，平均手术时间为268±83分钟，截至本研究开始，共施行56例VATS袖状叶切除术。随着胸腔镜手术经验的增加，我们发现胸腔镜袖状叶切除术可以安全地进行，手术时间与标准的开胸袖状叶切除术相当。此外，Mahtabifard等报道了13例VATS袖状肺叶切除术，手术时间相对较短，为167分钟，与VATS肺叶切除术的手术时间相似。此外，本研究中的VATS袖状肺叶切除术，术后住院时间及ICU住院时间明显缩短，可降低住院费用。

胸腔镜下袖状肺叶切除术作为微创手术的优点，在术后并发症方面优于开胸手术。以往研究报道袖状叶切除术后并发症发生率为22.9%-45.2%，本研究袖状叶切除术的主要并发症发生率为9.7%。匹配后开胸组和胸腔镜组的发病率无差异（10.3%对6.9%，p=0.43）。在我们的研究中，配对组和非配对组最常见的并发症为长时间漏气（分别为3.7%和4.4%），与先前报道的2.2-6.7%相比是可以接受的。吻合口并发症，如支气管胸膜瘘和吻合口狭窄，是袖状肺叶切除术的主要关注点。在本研究中，胸腔镜组有2例发生支气管胸膜瘘。开胸组术后的吻合口并发症发生率为2.0-6.9%，而胸腔镜袖状叶切除术的并发症发生率只有有限的研究报道，样本量较小，范围在0-15.4%之间，在我们的研究中，带蒂皮瓣通常用于吻合口覆盖（表E1），尤其是在诱导治疗后的病例，用以预防支气管吻合口瘘。

Okada等人发现袖状肺叶切除术中，淋巴结转移状态是影响患者长期生存的最重要因素。有人担心VATS是否足以进行淋巴结清扫。我们的结果显示，开胸组和VATS组的淋巴结清扫数和淋巴结站数无差异。我们的发现与之前美国外科学院肿瘤组（ACSOG）Z0030试验的数据一致，该试验显示胸腔镜组的淋巴结清扫数量与标准肺叶切除术中的开胸手术相比没有显著差异，两组5年总生存率和局部复发率具有可比性。此外，Kaplan-Meier生存曲线在OS和RFS上没有显著的统计学差异，这表明VATS袖状叶切除术可以获得根治性切除，并且不会影响肿瘤的预后。

局限性

应考虑本研究的几个局限性。首先，研究的回顾性不可避免地存在选择偏差，并且研究因适应症而混杂因素。由于手术决定是由外科医生根据术前检查和他们自己的喜好做出的，复杂的病例可能是开放手术的首选。因此，我们试图通过倾向性得分匹配来调整已知的混杂因素，从而最小化偏差。第二，尽管VATS组在减少失血量和缩短胸腔引流时间方面显示出优势，但需要更多的证据通过前瞻性研究来证实结果。最后，本研究的患者来自单一中心，且随访时间相对较短，因此需要其他机构的长期随访数据来验证VATS袖状切除术的等效肿瘤结果。

结论

与开胸手术相比，支气管袖状肺叶切除的手术时间短，安全可靠。在合适的病人选择和足够的手术经验下，VATS袖状肺叶切除不会影响中央NSCLC的围手术期结果和肿瘤学预后。