目的
根据第8版肿瘤淋巴结转移（TNM）分期，评价不同组织学类型IB期肺腺癌辅助化疗（ACT）的预后意义和受益人群。
方法
共1131例病理分期为IB期的肺腺癌患者，按TNM分期，行肺叶切除或肺段切除术。根据实性/微乳头成分的比例，将患者分为3组：实性/微乳头阴性（SMPN）（n =719；中位生存期，49.7个月；四分位数范围[IQR]。35.1-67.0个月），部分实性/微乳头（SMPM；>5%，但不占优势）（n=272；中位生存期，38.8个月；IQR，26.6-51.5个月）和主要实性/微乳头（SMPP；>5%，且占优势）（n=140；中位生存期，39.6个月；IQR，26.8-52.5个月）。研究了疾病特异性生存率和无复发生存率的预测因素。为了减少选择偏倚，在比较生存数据之前进行倾向性评分匹配分析。
结果
我们的数据显示，基于实性/微乳头的比例，存活率存在显著差异。与SMPN组相比，SMPM组的肺癌特异性死亡和复发的累积发生率显著高于SMPN组，与SMPM组相比，SMPP组的肺癌特异性死亡和复发的累积发生率也显著高于SMPP组（两者均为P=0.000）。多因素分析显示，SMPM和SMPP分别是疾病特异性生存率（危险比[HR]，1.86；95%可信区间[CI]，1.12-3.09和HR，4.56；95%CI，2.69-7.71）和无复发生存率（HR，1.64；95%CI，1.20-2.24和HR，2.43；95%CI，1.64-3.60）的不良预后因素，年龄、性别、吸烟史、肿瘤大小、坏死、肺功能异常同样也是。按组织学类型分层的生存率分析显示，接受辅助化疗（ACT）治疗的SMPP模式患者肺癌特异性死亡（HR，0.46；95%CI，0.22-0.93；P=0.031）和复发（HR，0.48；95%CI，0.26-0.88；P=0.017）的累积发病率明显较低。
结论
实性/微乳头型与预后不良相关，即使它们不是主要的成分。ACT有助于IB期肺腺癌患者SMPP亚组的生存。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因，其中腺癌是最常见的组织学亚型，手术切除是早期非小细胞肺癌的主要治疗方法。多项随机对照试验和meta分析表明，辅助化疗（ACT）显著提高了II期和IIIA期非小细胞肺癌患者的生存情况；然而，ACT是否同时提高了总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）在IB期非小细胞肺癌患者中仍无定论。辅助性长春瑞滨国际协会试验的分层分析表明，IB期患者的生存率没有明显改善。在CALGB 9633试验中，推荐对直径大于4cm的IB期肿瘤患者使用ACT。JBR-10研究表明，ACT对IB期患者没有生存益处，尽管肿瘤>4c m的患者似乎受益于化疗。国际综合癌症网络指南建议，IB期高危因素患者应考虑ACT，因素包括肿瘤大小>4cm、低分化淋巴血管侵犯、内脏胸膜侵犯、淋巴结取样不全，或楔形切。然而，由于缺乏确凿的证据，这些IB期患者是否能从ACT中获得任何生存益处尚不清楚。此外，以前的研究是基于第6或第7版本肿瘤淋巴结转移（TNM）分期系统，该系统包含了不同于当前第8期TNM分期系统的IB阶段定义，使得比较不同报告的结果更加困难。
根据国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）2011年的分类，浸润性腺癌根据其主要类型分为几种亚型，包括鳞屑样、腺泡型、乳头型、实性、微乳头型以及侵袭性粘液腺癌，不同病理类型的腺癌似乎可以预测生物学行为。与其他类型相比，以实性/微乳头型为主的患者预后相对较差；然而，实性/微乳头型的次要成分是否与不良预后相关仍存在争议。此外，新的病理分类对早期ACT的预后价值尚未得到证实。本研究旨在确定第8版TNM分类系统的IB期肺腺癌患者中，实性/微乳头是否与生存不良相关，以及这些患者是否能从ACT中获益。鉴于早期肺腺癌的发病率越来越高，我们希望我们的研究结果将对IB期患者的治疗有良好的指导意义。
方法
患者
这项回顾性研究得到了我们医院机构审查委员会的批准。在分析之前，医疗数据和组织样本是匿名的。在2008年10月至2015年6月期间，我们中心根据第8版TNM分期系统将IB期肺腺癌进行肺叶切除或肺段切除的患者纳入本研究。为排除远处转移，所有患者均接受了术前常规检查，包括胸部电脑断层扫描（CT）、腹部电脑断层扫描或超声波检查、纤维支气管镜检查、头颅磁共振成像和骨扫描。如果可能的话，建议进行正电子发射断层扫描。排除晚期姑息性切除、楔形切除、neo-ACT或多原发性肺癌的患者。最后，共有1131名患者被纳入本研究（图1）。有高危因素的患者，因素包括以实性或微乳头型为主，内脏胸膜侵犯，淋巴血管侵犯，被认为是以铂为基础的ACT。除出现严重副作用外，所有患者均建议化疗4个周期。
病理学评估
标本根据常规临床操作和病理报告中的病理数据进行处理。根据2011年IASLC/ATS/ERS分类，由两位经验丰富的肺部病理学家对每个标本进行组织病理学分析。以5%的增量鉴定组织学类型。主要的组织学亚型是根据最高百分比类型确定。所有参与分析的病理学家都不知随访数据。根据实性/微乳头成分的比例，将患者分为3组。无实性/微乳头样改变的患者为实性/微乳头样改变阴性（SMPN），实性/微乳头样改变>5%但不占优势的患者为部分实性/微乳头样改变（SMPM），实性/微乳头型>5%，优势亚型为实性/微乳头型（SMPP）。
图1.显示初始研究人群和每个纳入/排除标准所包含和排除的数字的联合图。SMPN，实性/微乳头阴性；SMPM，部分实性/微乳头；SMPP，实性/微乳头为主。
患者随访
所有患者在手术后的头2年内每3个月到我院或其他机构随访一次，此后每6个月随访一次。在每一次预定的就诊中，常规进行胸部CT扫描和腹部CT扫描或超声检查。随访期间每年进行一次骨扫描。在有神经症状的情况下进行头颅CT扫描或磁共振成像。如果可能的话，建议进行正电子发射断层扫描。
统计分析
分类变量和连续变量在各组之间进行比较，使用X2检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验（视情况而定）。疾病特异性生存（DSS）定义为从手术日期到肺癌死亡或最后一次随访的时间间隔。RFS被定义为从手术日期到因任何原因至首次复发或死亡或最后一次随访的时间间隔。采用竞争风险比例危险模型分析DSS，非肺癌死亡者视为竞争事件，无复发死亡者视为竞争事件。采用Fine-Gray比例风险模型检验预测因子。对于单因素分析中P<0.10的因素，以正向逐步方式进行多因素分析。对每个变量的比例危险假设进行了检验，并使用稳健方差估计量将其保存在Cox模型中。
为了更好地纠正选择偏倚，因为观察组和ACT组之间的数据不平衡，我们计算了所有患者的倾向性分数。患者在基线、手术和围手术期的变量，包括年龄、性别、吸烟史、肿瘤大小、内脏胸膜侵犯、淋巴血管侵犯、支气管侵犯、坏死、组织学类型、并发疾病情况、肺功能、手术类型、肿瘤位置、术后并发症和术后住院时间。我们考虑了一种非参数普遍增强建模技术，该技术使用回归树估计倾向性得分，卡尺标准差的0.2。选择最近邻匹配，不进行替换。采用倾向性评分法，以1:1的配对方法，将ACT组患者与观察组患者随机配对。在倾向性得分匹配（PSM）后，使用McNemar检验比较ACT和观察组的变量，而使用标准2样本t检验比较连续协变量。使用SPSS 22.0版（IBM，Armonk，NY）和R 3.4.1版进行统计分析，显著性水平设为P<0.05。
结果
临床病理特征
1131例患者的中位随访时间为46.8个月，从0.3个月到85.8个月不等。表1总结了按组织学类型分层的所有患者的临床特征。1131例患者中，SMPN组719例（63.6%），SMPM组272例（24.0%），SMPP组140例（12.4%）。三组在性别（P=0.000）、吸烟史（P=0.000）、内脏胸膜侵犯（P=0.020）、坏死（P=0.000）、复发（P=0.000）和肺癌特异性死亡（P=0.000）方面有显著差异。SMPN亚组女性和非吸烟者较多，内脏胸膜侵犯和坏死较少，而SMPN亚组男性和吸烟者较多，内脏胸膜侵犯和坏死较多。与其他亚组（50%）相比，SMPP亚组患者更需要ACT（63.6%），尽管三组之间的差异没有统计学意义（P=0.075）。各亚组的生存结果总结见表1。各亚组间复发率和肺癌死亡率有显著性差异（P均=0.000）
PSM结果
在IB期肺腺癌患者中，与观察组相比，接受ACT治疗的患者年龄更大（P=0.000），肿瘤更大（P=0.000），坏死率更高（P=0.003），SMPP类型（P=0.075），开放手术（=0.000）。两组在其他基线特征的分布的差异无统计学意义。为了评估每个混杂变量的匹配质量，我们计算了观察组和ACT组在匹配前后的标准化差异。PSM有效地降低了两组间预处理变量的异质性，如图E1中的标准差分图所示。表2总结了匹配前后每个混杂变量的详细信息。在接受ACT（n= 621）的患者和接受观察（n= 510）的患者之间的PSM结果是488对配对。图E2提供了显示两组之间共同支持区域的倾向性得分的镜像直方图。
表1.组织学分层分析所有患者的临床病理特征
图E1.观察组和术后辅助化疗组的标准化差异图。黑色圆代表倾向得分匹配前的差异，绿色圆代表倾向得分匹配后的差异。
图E2.观察组（0线下）和辅助化疗组（0线上）倾向性得分的镜像直方图。匹配的患者是原始研究人群的一个子集，他们的量以颜色突出显示。
生存分析
表3总结了所有倾向评分匹配患者的单因素和多因素竞争风险分析结果。在DSS的单因素分析中确定的预后变量，包括年龄、性别、吸烟史、组织学类型、肿瘤大小、坏死和肺功能，被纳入多因素分析。在组织学类型中，SMPM（亚分布危险比[SHR]，1.86；95%可信区间[CI]，1.12-3.09；P=0.00）与更短的DSS显著相关，SMPP（SHR，4.56；95%CI，2.69-7.71；P=0.00）与更短DSS（图2，A）相关。对于RFS，多因素分析也发现了相同的因素，并且都是显著的。SMPM组（SHR，1.64；95%CI，1.20-2.24；P=0.00）的RFS比SMPN组短，SMPP组（SHR，2.43；95%CI，1.64-3.60；p=0.00）的RFS在3组中最差（图2，B）。图3显示了不同组织学类型患者肺癌特异性死亡和复发的累积发病率。ACT对所有开胸配对患者的生存率没有帮助；然而，根据组织学类型分层的生存率分析显示，接受ACT的SMPP组患者有明显较低的肺癌特异性死亡的累积发生率（HR，0.46；95%CI，0.22-0.93；P=0.031）（图3，C） 和复发率（HR，0.48；95%CI，0.26-0.88；P =0.017）（图4，C）。
表2.PSM前后患者的临床病理特点
连续变量报告为中位数（四分位数范围）或平均值±标准差。二分法变量报告为数字（%）。PSM，倾向性评分匹配；ACT，辅助化疗；SD，标准差；SMPN，实性/微乳头阴性；SMPM，部分实性/微乳头；SMPP，实性/微乳头为主；VATS，电视胸腔镜辅助手术。
表3.PSM后患者疾病特异性生存率和无复发生存率的单因素和多因素分析
图2.不同组织学类型的疾病特异性死亡（A）和复发（B）的累积发生率。SMPN，实性/微乳头阴性；SMPM，部分实性/乳头；SMPP，实性/微乳头为主。
图3.术后观察和辅助化疗患者相比，倾向评分匹配的实性/微乳头阴性（SMPN）（A）、部分实性/微乳头（SMPM）（B）和实性/微乳头为主（SMPP）（C）亚组的疾病特异性死亡累积发生率。
图4.术后观察和辅助化疗的患者相比，倾向评分匹配的性/微乳头阴性（SMPN）（A）、部分实性/微乳头（SMPM）（B）和实体/微乳头为主（SMPP）（C）亚组复发的累积发生率。
讨论
尽管先前的一些研究报道ACT有利于切除后的IB期NSCLC，但Roselli和其同事认为ACT可能通过降低复发和转移的风险对IB期患者产生影响。CALGB试验证实ACT显著降低了IB期NSCLC患者的死亡率。在对监测、流行病学和最终结果的数据库分析中，Malhotra和其同事发现ACT改善了年龄>65岁的T2N0期直径≥4cm的NSCLC患者的OS。ACT能否提高IB期肺腺癌患者的生存率仍存在争议。之前的研究主要基于第6或第7版TNM分类系统，其IB期的定义与当前定义不同。根据第8版TNM分期，IB期被定义为＞3cm但≤5cm无淋巴结侵犯或远处转移。据我们所知，本研究是第一个基于最新分期系统评估ACT对IB期患者影响的第一个大队列研究。
2011年IASLC/ATS/ERS分类将浸润性肺腺癌分为不同的组织学亚型，这对预测预后有重要意义。有研究表明，SMPP的患者生存率不高。此外，Solis和同事认为存在实性成分是预后不良的标志。也有报道称存在微乳头状组织大于等于5%或更多增加了复发的风险。Yanagawa和同事发现，即使不以实性或微乳头型为主，患者的预后也较差。我们的发现表明，即使在早期腺癌中，实性和微乳头型的恶性潜能也很高。此外，预后与实性和微乳头型的比例密切相关。
然而，最新的组织学分类对于选择将从ACT中受益的患者仍然存在疑问。Campos Parra和同事报道，晚期SMPP腺癌患者对化疗有更好的反应，OS更好。Tsao和同事表明，在早期肺腺癌患者中，SMPP是生存受益于ACT的预测指标。他们还发现ACT是IB期SMPP患者RFS预后的一个重要因素。然而，其他研究表明，当肿瘤大小大于4厘米时，接受ACT治疗的患者仍然存活率很低，这可能导致SMPP患者的OS获益不明显。Kadota和同事报道，在实性/微乳头患者中，更常发现肿瘤通过气道扩散。这可能解释了为什么这两种类型与复发的高风险相关，以及为什么SMPP的患者可以从ACT中获益。我们的研究结果与这些研究一致，显示在SMPP的IB期患者中，ACT显著改善了OS、DSS和RFS。具有SMPM的患者显示出从ACT中获得生存益处的不显著趋势，因此需要进一步的长期随访和随机临床试验。
这项回顾性研究有几个局限性，应予以考虑。首先，患者选择偏倚和ACT选择不是随机的，而是反映了医生的偏好。因此，我们进行了PSM以尽可能消除选择偏倚，尽管在匹配中存在未识别或未测量的混杂因素，例如患者的经济状况和医院处置。我们包括尽可能多的混杂因素，可能会影响行为的决定和生存结果。其次，SMPP的亚组规模相对较小。第三，对ACT受益负责的基本机制仍然不清楚。尽管本研究中所有接受ACT治疗的患者都完成了4个疗程，但没有对方案、剂量和毒性进行评估。最后，没有分析复发后的治疗，这可能会影响OS。需要多机构研究和随机试验来验证我们的结果。
结论
实性或微乳头型的比例是第8版TNM分级定义的IB期肺腺癌患者预后不良的一个重要标志。在这些患者中，ACT被认为是一个有利的预后因素，对以实性或微乳头为主的亚组患者的生存有利。这可能有助于选择从ACT中受益的患者，并有助于IB期肺腺癌患者的治疗。
原文题目：
Prognostic significance and adjuvant chemotherapy survival benefits of a solid or micropapillary pattern in patients with resected stage IB lung adenocarcinoma
