摘要

目的：评价一系列亚实性肺结节随访指南及其不同版本的成本-效果。

方法：我们使用一个模拟模型，从文献数据和国家肺部筛查试验中获得信息，模拟在首次CT发现磨玻璃结节的患者接受随访。随着时间的推移，允许结节生长和出现实性成分。我们测试了基于针对低风险结节(即纯磨玻璃结节或随时间推移稳定的结节)提出的不同后续建议所产生的指南。对于每个指南，我们计算了每个患者获得的美国平均成本和质量调整后的寿命年(QALY)，并确定了那些处于有效前沿的患者的增量成本-效果比(ICER)。此外，我们还比较了最新发布的“肺-RADS”v1.1版本和之前v1.0版本的成本和效果。最后，我们通过改变几个相关的参数对我们的结果进行了敏感性分析。

结果：与无随访相比，成本效益高、支付意愿为100，000美元/QALY且QALY最高的随访指南系统为低风险结节分配了2年的随访间隔，并在磨玻璃结节的2年后和部分实性结节的5年后停止了随访。这一战略产生了99，970美元的ICER。研究发现，LUNE-RADS v.1.1的成本低于LUNG-RADS v1.0，但效果并不低于LUNG-RADS v1.0。在一系列敏感性分析中，这些发现基本上是稳定的。

结论：在稳定2-5年后停止对低风险亚实性结节的随访比永久随访更具成本效益。LUNE-RADS v1.1更便宜，但效果与v1.0相似。

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前言

肺癌早期阶段可以表现为肺结节，可以是偶然发现，也可以通过筛查发现。肺结节按其密度分为实性或亚实性，后者分为部分实性结节(PSNS)和磨玻璃结节(GGNs)。已经发现GGNs表现出缓慢生长的惰性生物学行为，这提出了一个问题，即对它们的随访和治疗需要多积极才是有必要的。目前，在美国有两种不同的肺结节随访时间表，用于偶然发现的结节，由Fleischner协会推荐，对于在肺癌筛查计划中发现的结节，则由美国放射学会(American College Of Radiology)的肺CT筛查报告和数据系统(LUNG-RADS)。这些指南是基于CT的肺结节管理的一种标准化手段，但主要基于专家意见，在临床实践中结果各不相同。

有证据表明GGNs患者预后良好，这表明这些指南的成本效益可以通过降低监测强度来提高。另一方面，一些GGNs最终可能会生长出实性成分(即变成PSN)，这一进展表明癌症风险增加。因此，GGNs的最优管理策略仍有待确定。基于这些相互矛盾的数据，一些人建议对肺辐射不良反应进行修改，例如使用更细致的风险分类或延长低风险结节的随访间隔时间。不过，据我们所知，目前的指南或修订均没有就其成本效益进行评估。

在这项分析中，我们进行了成本效益分析，不仅评估了现有的指南，还评估了探索管理低风险结节的不同方法的几个变体。我们扩展了先前开发的模拟模型，以监测和治疗首次CT确定的GGNs患者。我们的模型参数由来自文献的结果和来自国家肺筛查试验的患者数据的二次分析来提供信息。

方法

通过作者和NCI之间的数据传输协议，从国家癌症研究所(NCI)的癌症数据访问系统获得了访问国家肺部筛查试验(NLST)数据的同意。在这项研究中，不可识别的患者数据被用于辅助数据分析，它的使用得到了我们机构的机构审查委员会的批准。

模型概述我们使用先前建立的具有月度周期和生命周期的模拟模型来调查磨玻璃结节管理指南的有效性。简而言之，该模型模拟了一组假设现在和以前吸烟者的高危队列，从55岁到75岁之间开始，在首次CT上发现GGN，因为他们接受了一种随访方案，在这种方案中，CT扫描之间的随访间隔取决于结节的衰减、大小和生长。通过模拟足够多的患者(N=10，000，000)，我们确保了结果的稳定性。这里描述了模型结构的一些元素；其他元素在补充部分1和的补充中详细说明。我们使用文献中的结果和NLST数据的二级数据分析来估计模型参数，包括结节大小和生长率分布，以及包括年龄和吸烟状况在内的患者特征。除了对由亚实性结节发展而来的恶性肿瘤进行建模外，我们还考虑了偶发肺癌的发生。在这项分析中，使用PLCOm2012模型得出患者水平、年龄和吸烟状况相关的偶发癌症发生率，并使用吸烟史生成器对个体的吸烟史进行建模。患者在任何给定月份死亡的概率取决于年龄、吸烟状况、有临床意义的肺癌的存在和分期，以及患者是否接受过治疗，详见附录。

模型介绍

初步分析的重点是修改低风险结节的后续建议。本研究中低危结节的定义与LUNG-RADS第2类的定义相符，即直径<3 cm的纯磨玻璃结节或自最近一次CT以来稳定的结节。值得注意的是，在肺癌筛查(根据肺RADS管理的结节)的背景下，低风险结节之后每年都要进行CT监测。另一方面，在肺癌筛查之外，许多人遵循Fleischner指南，该指南不建议对小于6 mm的结节进行任何随访。对于较大的结节，Fleischner指南建议对部分实性结节每年监测一次，对磨玻璃结节每两年监测一次，总共5年。

在我们的建模方法中，我们首先考虑了低风险结节的“无随访”方案，在这种情况下，一旦结节被确定为低风险，患者就被永久地从监测中移除。在这种情况下，只有当患者的结节从初次扫描时开始生长时，他们才会被送往治疗。我们还考虑了永久年度随访的方案，这将与肺癌筛查计划中的患者(正在进行每肺RADS V1.1的随访)相匹配。在这种情况下，患者将接受监测，直到结节需要治疗或患者死亡。

在这项分析中，我们系统地改变了表1中列出的随访策略中的五个参数。特别是，我们考虑了是否应该在一定的患者年龄之后停止监测，或者应该仅限于大于一定阈值大小的结节。我们还评估了延长低危结节CT扫描之间随访间隔的长度。最后，我们考虑分别对GGN或PSN患者在稳定一定年限(2年或5年)后停止随访。我们模拟了后续策略中参数的所有组合，共3x3x3x3x4=324个策略。值得注意的是，其中一个这样的组合对应于Fleischner关于管理GGNs的建议：即对大小小于6 mm的结节不进行随访，对肺-RADS 2结节进行2年的随访(尽管没有最初的6-12个月的间隔)，并在5年后取消随访。此外，我们还模拟了代表先前版本(v1.0)的肺-RADS[17]的场景，其中2GGN为20 mm的结节大小截止点，与使用30 mm截止点的当前版本(v1.1)进行比较。

成本：成本针对美国医疗保健设置计算。CT扫描的费用是使用美国医疗保险和医疗补助服务中心(http://www.cms.gov).)提供的在线医生费用计划搜索工具确定。根据文献中描述的方法，从监测、流行病学和最终结果(SEER)-医疗保险数据中得出治疗费用。癌症可归因性成本是根据诊断前基准期(定义为诊断前15个月开始的一年)的成本增加来计算。紧接诊断前三个月的成本增加被认为是癌症可归因性成本，反映了诊断程序(例如活检)或与即将诊断的肺癌相关的医疗保健。诊断前和诊断后的费用在补充表2-1至2-3中列出。

生活质量衡量标准：生活质量实用工具(补充表3-1和3-2)是基于年龄、癌症状况和治疗状况而应用的。为了计算患者从随访开始获得的总质量调整寿命年(QALY)，将每个寿命年乘以适用的效用值，然后求和。QALY和成本每年都有3%的折扣。

结果分析：对于每种监测方案，我们评估了结节监测项目的成本和质量调整寿命年。增量成本-效果比(ICER)被计算为在有效边界上的情景下每个QALY产生的成本的比率。我们使用了100，000美元/QALY的支付意愿门槛，这与基于美国家庭收入的文献中的建议一致[18]。为了检查所有考虑的方案(即不仅仅是前沿方案)的总体成本效益模式，我们计算了特定参数水平下所有后续战略的平均ICER，并比较了测试水平之间的ICER。具体地说，对于该参数的每个级别，我们计算了具有该参数级别的所有测试策略相对于无后续随访的平均ICER。

敏感性分析：我们执行了一系列单向敏感性分析，在这些分析中，我们改变了一个感兴趣的参数，而将其他参数保持在它们的基值。我们检查了这些变化对随访策略的成本效益的影响。我们改变了患者费用、偶发癌概率、手术死亡率、费用和治疗效用贴现率、与治疗和年龄相关的效用，以及部分固体结节癌症死亡率标尺因子。补充表4给出了每个参数的测试值范围。确定了与每个参数的最小值和最大值相对应的有效策略。还进行了一项敏感性分析，通过排除暂时性亚固体结节来评估聚焦于永久性结节的影响。最后，我们对不同年龄组(55-59岁、60-64岁、65-69岁和70-75岁)的有效前沿策略进行了单独的分析。

结果

在无随访情况下：不需要随访监测低风险结节(即在首次CT之后停止)。在这种情况下，模型估计队列的平均QALY数量为10.4922，每个患者的平均总花费为2190美元。

成本效益好的情况：除了无随访情况外，在有效边界上还有8种监视情况(表2)。图1显示了有效边界的图表。在100，000美元/QALY的支付意愿门槛下，有三种方案是具有成本效益的。所有这些都包括对低风险结节进行2年间隔的随访；停止监测2年后仍处于低危状态的GGN；5年后停止低危PSN监测。其中两个策略还使用了一个大小阈值，低于该阈值不进行任何监测(6 mm或10 mm)。最便宜的策略(不跟踪小于10毫米的结节)的ICER为82546美元，平均费用为2 842美元；第二便宜的策略(不跟踪小于6毫米的结节)的ICER为93781美元，平均费用为2992美元；第三便宜的策略的ICER为99970美元，平均费用为3222美元。表中详细列出了ICER>100000美元时效率边界上的其他情景。

策略类的相对成本效益：表3显示了与每类策略相关的平均ICER，即不同的随访间隔、GGN随访长度、PSN随访长度、患者年龄或结节大小。使用两年随访间隔的策略的平均ICER低于使用六个月、一年或三年间隔的策略。两年后停止监测低风险GGNs的策略，其平均ICER低于5年后或永远不会移除GGNs的方案。五年后停止监测低风险PSN的策略平均ICER低于包括两年后或从不移除PSN的策略。在预定患者年龄之后停止监测的策略是不划算的。不监测小于10毫米结节的策略比那些6 mm结节区分值或没有结节大小区分值的策略稍微更具成本效益。

比较LUNG-RADS v1.0和v1.1：对当前的Lung-RADSv1.1指南进行建模的策略产生了平均10.5445个QALY，每个患者的平均成本为10，436美元。Lung-RADS1.0版相当于10.5443个QALY，成本为11，023美元。由于“Lung-RADS”v1.1比v1.0成本更低，效率也不亚于v1.0，v1.0主要由v1.1主导，因此没有计算ICER。

敏感性分析：对于每项敏感性分析，由于补充表4中列出的参数值发生了变化，尽管ICER值波动，但有效前沿上的策略基本保持不变(补充表5-1至5-6)。关于在我们的主要分析中不跟踪小于10 mm的结节的策略(对应于最低的ICER为82，546美元)，对此策略的ICER影响最大的敏感性分析是从半固体结节发展而来的癌症患者的死亡率降低了10%；在这种情况下，这一策略被完全排除在有效前沿之外。在所有其他敏感性分析中，这一策略的ICER保持在10万美元以下。

我们对以前版本和当前版本的Lung-RADS进行了敏感性分析(补充表6)。除了两种情况外，在所有情况下，敏感度分析v1.1主导v1.0的结果都没有改变。将手术死亡率降低10%可使1.0版中的QALY略有提高，但成本却大大提高，ICER超过500万美元。降低治疗恢复公式也会使v1.0比v1.1产生非常高的ICER值。

在另一项分析中，我们排除了暂时性结节，只关注永久性结节。有效的策略与主要分析中的相同(补充表7)。最后，我们对不同年龄段的患者进行了评估策略的分析(补充表8a-c)。对于大多数年龄组，最佳策略保持不变(每2年随访一次，2年后将低危GGN从随访中移除，5年后将PSN从随访中移除)。然而，在55-59岁的年龄组中，该策略的ICER超过100，000美元；对于支付意愿的门槛为100 000美元的情况来说，该年龄组的最佳策略是前沿成本最低的策略，即每2年随访一次，2年后将低风险的GGN从后续行动中移除，5年后移除PSN，对于小于10 mm的结节没有后续行动。这些差异可归因于老年患者偶发恶性肿瘤患病率的增加。

讨论

我们使用了亚实性结节随访和治疗的模拟模型，对现有的结节管理指南以及其他假想的指南战略进行了成本效益分析。假设每个质量调整生命年的支付意愿阈值为100，000美元，我们发现，将低风险亚实性结节的随访间隔延长至两年，并在观察到低风险亚固体结节稳定2-5年(GGN为2年，PSN为5年)后停止随访的战略是有效和具有成本效益的。该方案的增量成本效益比为99970美元。使用6毫米或10毫米结节截止值的其他方案也具有成本效益，ICER分别为93，781美元和82，546美元(尽管没有结节尺寸截止值的方案的QALY是三个方案中最高的)。在我们分析的随访策略中，那些涉及在磨玻璃结节或部分固体结节分别稳定2年或5年后停止随访的策略，平均而言往往是最具成本效益的。我们还发现，最近发布的“Lung-RADS指南”(V1.1版)的更新放宽了将磨砂玻璃结节归入“Lung-RADS”2类的条件，其成本比第一版低，但效果并不逊色。总而言之，我们的结果表明，对亚实性结节进行不那么积极的随访是有必要的，尤其是对低风险亚实性结节的长期随访是一个昂贵的提议；短期随访2-5年是更具成本效益的。

成本-效果分析中情景的敏感性分析表明，有效边界在测试的参数值变化下是稳定的。在几乎所有情况下，最具成本效益的方案的ICER保持在100，000美元/QALY以下。对我们比较的Lung-RADSv1.0和v1.1指南进行了类似的敏感性分析，结果显示v1.0主要由v1.1主导，几乎在所有条件下都适用。

在我们在这项分析中评估的随访方案中，被发现与更高成本效益相关的是低风险GGN 2年的总随访和低风险PSN的5年总随访。PSNS的随访时间比单纯GGNs长，这一事实与结果一致，表明PSN没有GGNs那么懒惰，因此要求在监测时更加谨慎。值得注意的是，这些最有效的策略遵循“弗莱施内尔次固体结节准则”的一项内容，该准则建议对这些结节进行总共5年的监测(尽管最能代表“弗莱施内尔准则”的策略不在有效边界上)。我们研究中最有效的方案还包括两年一次的随访，这与Fleischner针对单纯GGNs的指南相同。此外，我们确实发现基于结节大小的后续战略是具有成本效益的，这也是Fleischner准则的一个特点(即对小于6毫米的结节不采取后续行动)。

Lung-RADS 1.1版比1.0版的价值提高，这进一步表明，放松既定的后续指南将提高成本效益。版本1.1将没有变化或生长缓慢的GGN的结节大小截断值从20毫米提高到30毫米，这允许更多的GGN被认为是良性的。我们认识到，在现实世界的实践中，这种保守的方法可能很难在外科和肿瘤学提供者身上实施，因为他们习惯于对亚固体结节进行更积极的管理。我们的数据增加了支持对此类结节进行较少干预的份量。

亚实性结节表现出明显的悖论，组织学恶性率高，但行为迟缓，生长速度慢。临床医生和放射科医生都在努力寻找这些结节的最佳管理策略。一个主要的担忧是过度诊断，导致对永远不会影响患者预期寿命的病变进行治疗。即便如此，生物学的懒惰性意味着结节可能会随着时间的推移保持稳定，但在病理上仍然是恶性的。因此，在我们的实践中，许多人一直不愿停止跟踪这样的结节。然而，我们的结果表明，继续跟踪几次随访扫描中稳定的结节(GGN为2年，PSN为5年)是不划算的。鉴于最近的研究表明，在肺癌筛查中，结节风险计算器优于Lung-RADS，使用结节风险计算器的更个性化的方法可能会比我们在这项研究中测试的策略提供越来越好的成本效益。这种方法将是今后成本效益分析的一个重要主题。

这项研究有几个局限性。我们的分析是基于目前和以前的高风险吸烟者，因此可能不适用于其他情况(即不吸烟者中的偶发结节)。然而，我们的敏感性分析表明，偶发癌率的降低并没有改变我们的成本效益结果。此外，我们确实注意到，在不同的场景中，QALY的差异相当小；然而，我们的结果在一系列敏感性分析下是稳定的，这表明这些差异是真实存在的。

值得注意的是，我们在计算中使用的成本是针对美国的医疗保健设置；应用到其他国家可能需要根据不同的成像和治疗成本进行调整。最后，我们注意到我们的分析没有评估这些患者肺癌筛查的潜在益处。如果患者符合每年肺癌筛查的标准，那么每年的CT应该为这些患者提供额外的生存优势(和成本效益)，与可能有的任何结节患者的随访分开。此外，我们的模拟没有考虑到理想的戒烟计划是任何肺癌筛查计划的一部分(以及未筛查患者的临床护理的一部分)。在肺癌筛查项目中，戒烟已被证明是具有成本效益的，并降低了筛查的ICER。

总之，我们的研究表明，对低风险亚实性结节在2-5年后停止随访的随访策略比永久随访更具成本效益。特别是，这些结果对基于专家意见的Fleischner指南给予了一定的支持，该指南主张在一定时间间隔后停止随访。未来的前瞻性试验工作需要验证这些方法。

原文题目：Cost-effectiveness of follow-up for subsolid pulmonary nodules in high-risk patients